PROCEDIMIENTOS DE PREPARACION DE UNA ESPUMA QUE COMPRENDE UN AGENTE ESCLEROSANTE.

Un procedimiento de fabricación de una espuma que comprende

proporcionar dos jeringuillas,

en el que la jeringa uno se carga con una fase líquida y la jeringa dos se carga con una fase gaseosa, la jeringa uno se carga con la fase líquida y la fase gaseosa, o ambas jeringas se cargan con la fase líquida y la fase gaseosa; y

transferir la fase líquida y la fase gaseosa repetidamente entre las jeringuillas mediante un conector para formar una espuma, en la que

la fase líquida comprende al menos un agente esclerosante y

la fase gaseosa está constituida por al menos un gas fisiológicamente aceptable junto con nitrógeno gaseoso en una cantidad que oscila entre 0,0001% y 0,8% en volumen, siendo los gases fisiológicamente aceptables oxígeno, dióxido de carbono, oxido nitroso y helio

Procedimientos de preparación de una espuma que comprende un agente esclerosante.

Esta solicitud reivindica la prioridad de las Solicitudes Provisionales de los Estados unidos N^Q 60/542.867 y 60/542.866 presentadas el 10 de febrero de 2004. Asimismo, la solicitud reivindica la prioridad de las Solicitudes de Patente del Reino Unido Nº 0422307.9, presentada el 7 de octubre de 2004 y 0326768.9, presentada el 17 de noviembre de 2003. Todas estas solicitudes se incorporan a la presente memoria descriptiva por referencia.

La presente invención se refiere a la generación de espuma que comprende un material esclerosante, en particular, una solución esclerosante, que es adecuada para uso en el tratamiento de diversas enfermedades que tienen que ver con los vasos sanguíneos, en particular, varices y otros trastornos que tienen que ver con la malformación venosa.

La esclerosis de varices se basa en la inyección en las venas de sustancias líquidas esclerosantes que, entre otros, causa una reacción inflamatoria localizada favoreciendo la eliminación de estas venas anómalas. Hasta hace poco, la escleroterapia era una técnica que se elegía en casos de varices de calibre medio y pequeño, tratándose con cirugía las de diámetros iguales o superiores a 7 mm.

Actualmente, se ha desarrollado una microespuma inyectable adecuada para uso terapéutico, en particular en venas más grandes, y se describe en los documentos EP-A-0656203 y US 5676962 (Cabrera & Cabrera), incorporados a la presente memoria descriptiva como referencia. Los mismos describen una microespuma de baja densidad producida con una sustancia esclerosante que, cuando se inyecta en una vena, desplaza la sangre y garantiza que el esclerosante contacta el endotelio del vaso en una concentración conocida y durante un tiempo controlable, consiguiendo una esclerosis de todo el segmento ocupado.

Antes de la fecha de prioridad de estas patentes se conocía, desde hacía muchos años, que la inyección de líquido esclerosante en varices, especialmente en varices más pequeñas, podía ser eficaz. Asimismo, se conocía, desde hacía muchos años, la inyección de una pequeña cantidad de aire en una vena antes de inyectar líquido esclerosante, siendo el objetivo desplazar la sangre de la vena para evitar que el esclerosante se diluyera demasiado deprisa. Un perfeccionamiento de esta técnica fue hacer una espuma o líquido inconsistente e inyectarla en lugar de aire puro, antes de la inyección del líquido esclerosante. Estas técnicas, conocidas como "bloque de aire" y desarrolladas por Orbach, generalmente sólo eran eficaces para tratar venas más pequeñas.

Además, existían descripciones de espumas más finas para el tratamiento de varices más pequeñas (más adelante se cita bibliografía de Fluckiger) o un procedimiento combinado que usa tanto cirugía como espuma para el tratamiento de toda la vena safena mayor: Mayer; Brucke: "The Aetiology and Treatment of Varicosities of the Lower Extremities", Chirurgische Praxis, 521-528, 1957.

Todas estas descripciones anteriores de tratamiento con espuma describen la preparación de la espuma con aire como el componente gaseoso. Ninguno de los documentos menciona que el aire en la espuma inyectada cause problemas graves. Un antecedente menciona una embolia gaseosa aparentemente transitoria. P. Fluckiger: "Non-surgical retrograde sclerosis of varicose veins with Varsyl foam", Schweizerische Medizinische Wochenschrift Nº 48, págs. 1368-1370 (1956). En este artículo, el autor indica que redujo el volumen de espuma administrado de 15 ml a 10 ml como consecuencia de que un paciente sufrió dolor torácico al levantarse justo después del tratamiento con 15 ml de espuma. En una conferencia posterior, el mismo autor indicó que de hecho había usado posteriormente 15 ml de espuma sin observar efectos secundarios: conferencia de 1962 titulada "A contribution to techniques for outpatient treatment of varicose veins" dada a la Sociedad Dermatológica de Hamburgo. La bibliografía de Mayer y Brucke citada anteriormente parece describir el uso de hasta 50 ml de espuma de aire y no menciona ningún problema.

No obstante, se conoce que la rápida inyección intravenosa de una gran cantidad de aire, en contraposición a la espuma de aire, puede llevar a una embolia gaseosa que puede ser mortal. A pesar de esto, los que practican las técnicas con espuma y bloque de aire, que se han descrito anteriormente, no indican que los volúmenes de aire implicados en sus técnicas fueran suficientes como para causar problemas graves.

La técnica con bloque de aire perdió gran aceptación en la década de los 80 y las otras técnicas con espuma que se han mencionado anteriormente eran prácticamente insólitas.

Los Cabrera propusieron el uso de una microespuma, es decir, una microespuma con burbujas microscópicamente pequeñas, por ejemplo, cuando la mayoría de las burbujas no se pueden ver a simple vista, para inyección en varices. El uso de una microespuma, en contraposición a la espuma con burbujas más grandes, da lugar a muchas ventajas en cuanto a capacidad de control y capacidad para desplazar sangre incluso en las varices más grandes, permitiendo el tratamiento de prácticamente todas las varices sin recurrir a la cirugía. Según se usa en la presente memoria descriptiva, el término espuma abarca espumas con burbujas de todos los tamaños, que incluye microespumas.

En la bibliografía sobre la patente de los Cabrera que se ha mencionado anteriormente, se encontrará la primera enseñanza de que posibles problemas relacionados con la inyección intravenosa de un producto de microespuma hecho con aire son lo suficientemente graves como para merecer un cambio. Estos documentos indican que las técnicas anteriores a base de aire son "peligrosas debido a los efectos secundarios del nitrógeno atmosférico que sólo es ligeramente soluble en sangre", si bien no se menciona exactamente qué peligros son, ni qué volúmenes o ritmos de inyección de aire o gas de nitrógeno dan lugar a dichos peligros.

Además de ser los primeros en proponer una microespuma, en contraposición a una espuma con burbujas más grandes, y en proponer el tratamiento de incluso las venas más grandes sin cirugía, los Cabrera también propusieron que la microespuma se hiciera con oxígeno o una mezcla de dióxido de carbono y oxígeno. En el contexto de estos antecedentes, se puede ver que la contribución de los Cabrera es muy innovadora en muchos sentidos, valorando frente a las ideas imperantes en ese momento, (i) el potencial de una microespuma esclerosante, (ii) la necesidad de gases solubles, (iii) el uso de oxígeno que no degrada la microespuma, sino que lo absorbe la sangre, (iv) la seguridad del oxígeno, pero también (v) la posibilidad de incorporar un porcentaje de dióxido de carbono altamente soluble.

Desde la publicación de la técnica con microespuma de los Cabrera a mediados de los 90, muchos facultativos han adoptado la espuma, tanto en Europa como en EEUU. En la reciente conferencia mundial de flebólogos en San Diego en agosto de 2003, aproximadamente, un tercio de los, más o menos, doscientos cincuenta documentos que se presentaron se referían a tratamiento con espuma.

No obstante, casi sin excepción, los facultativos que actualmente usan espuma esclerosante lo hacen con aire. La opinión varía respecto a cuánta espuma se debería inyectar - algunos recomiendan sólo 5 ml, mientras que otros están dispuestos a inyectar más.

La microespuma de los Cabrera se prepara de manera improvisada en la clínica justo antes de su uso. La preparación supone batir la solución esclerosante con un pequeño cepillo que un motor hace girar a alta velocidad, debajo de una tapa que está conectada a una fuente de oxígeno o de oxígeno y dióxido de carbono. Muchos facultativos seguidores de los Cabrera usan una técnica alternativa para la preparación improvisada de espuma que supone pasar la solución esclerosante y aire de manera repetida entre dos jeringuillas conectadas. Se describen estas técnicas en el documento US2002077589. Otra alternativa es una jeringuilla con un segundo émbolo con agujeros en su superficie y que se puede mover de manera independiente en el depósito de jeringuilla para espumar un líquido y una mezcla gaseosa en la jeringuilla. Se describe esta técnica en "The Aetiology and Treatment of Varicosities of the Lower Extremity", Mayer H y col., Chirurgische Praxis (1957) pp 521-528 Ambos de estos últimos tipos de procedimiento son poco prácticos y dejan un margen de variación de la composición de espuma en...

1. Un procedimiento de fabricación de una espuma que comprende

proporcionar dos jeringuillas, en el que la jeringa uno se carga con una fase líquida y la jeringa dos se carga con una fase gaseosa, la jeringa uno se carga con la fase líquida y la fase gaseosa, o ambas jeringas se cargan con la fase líquida y la fase gaseosa; y

transferir la fase líquida y la fase gaseosa repetidamente entre las jeringuillas mediante un conector para formar una espuma, en la que

la fase líquida comprende al menos un agente esclerosante y

la fase gaseosa está constituida por al menos un gas fisiológicamente aceptable junto con nitrógeno gaseoso en una cantidad que oscila entre 0,0001% y 0,8% en volumen, siendo los gases fisiológicamente aceptables oxígeno, dióxido de carbono, oxido nitroso y helio.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que los gases fisiológicamente aceptables son oxígeno y dióxido de carbono.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el paso de la fase líquida y el paso de la fase gaseosa se produce al pasar a través de una malla que comprende aberturas con una dimensión máxima que oscila entre 1 y 200 micrómetros.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la dimensión máxima oscila entre 2 y 50 micrómetros.

5. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la dimensión máxima oscila entre 3 y 20 micrómetros.

6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que la fase gaseosa tiene al menos un 70% en volumen de oxígeno.

7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la fase gaseosa tiene al menos un 90% de oxígeno.

8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la fase gaseosa tiene al menos un 99% de oxígeno.

9. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la fase gaseosa tiene sustancialmente un 100% de oxígeno.

10. Un procedimiento de fabricación de una espuma que comprende:

(a) proporcionar una jeringuilla que comprende un cilindro, un primer émbolo y un segundo émbolo, teniendo el segundo émbolo una cabeza de émbolo abierta que se adapta a ser movible en el interior del cilindro independientemente del primer émbolo, cargándose la jeringa con una fase líquida y una fase gaseosa; y

(b) hacer oscilar el segundo émbolo para formar una espuma;

en el que

la fase líquida comprende al menos un agente esclerosante y

la fase gaseosa está constituida por al menos un gas fisiológicamente aceptable, junto con nitrógeno gaseoso en una cantidad que oscila entre 0,0001% y 0,8% en volumen, siendo los gases fisiológicamente aceptables oxígeno, dióxido de carbono, óxido nitrosos y helio.

11. El procedimiento de la reivindicación 10 en el que los gases fisiológicamente aceptables son oxígeno y dióxido de carbono.

12. El procedimiento de la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que las aberturas en el segundo émbolo tienen una dimensión máxima que oscila entre 1 y 200 micrómetros.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que las aberturas en el segundo émbolo tienen una dimensión máxima que oscila entre 2 y 50 micrómetros.

14. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que las aberturas en el segundo émbolo tienen una dimensión máxima que oscila entre 3 y 20 micrómetros.

15. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 en el que la fase gaseosa tiene al menos un 70% en volumen de oxígeno.

16. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en el que la fase gaseosa tiene al menos un 90% de oxígeno.

17. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, en el que la fase gaseosa tiene al menos un 9 9% de oxígeno.

18. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, en el que la fase gaseosa tiene sustancialmente un 100% de oxígeno.

19. Un envase estéril que comprende:

(a) una jeringuilla cargada con al menos un agente líquido esclerosante y una mezcla gaseosa constituida por oxígeno, dióxido de carbono o una mezcla de ambos, junto con nitrógeno gaseoso en una cantidad que oscila entre 0,0001 y 0,8% en volumen, y;

(b) una atmósfera gaseosa en el interior del envase que tiene sustancialmente la misma composición que la mencionada mezcla gaseosa en la jeringuilla.

20. El envase estéril de la reivindicación 19 o la reivindicación 20, en el que el nitrógeno gaseoso está presente en una cantidad que oscila entre un 0,001% y un 0,8% en volumen.

21. El envase estéril de la reivindicación 21, en el que el nitrógeno gaseoso está presente en una cantidad que oscila entre un 0,01% y un 0,8% en volumen.

22. El envase estéril de la reivindicación 21, en el que el nitrógeno gaseoso está presente en una cantidad que oscila entre un 0,01% y un 0,7% en volumen.

23. El envase estéril de la reivindicación 21, en el que el nitrógeno gaseoso está presente en una cantidad que oscila entre un 0,01% y un 0,6% en volumen.