Un método para preparar un compuesto de Fórmula 1,

Preparación de pregabalina y compuestos relacionados.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a métodos y materiales para preparar ?-aminoácidos enriquecidos enantioméricamente a través de resolución cinética enzimática, y es particularmente útil para preparar ?-aminoácidos que presentan afinidad de unión para la subunidad a₂d del canal de calcio humano, incluyendo pregabalina y compuestos relacionados.

Discusión

La pregabalina, ácido (S)-(+)-3-aminometil-5-metil-hexanoico, está relacionada con el neurotransmisor inhibidor endógeno ácido ?-aminobutírico (GABA), que está implicado en la regulación de la actividad neuronal del cerebro. La pregabalina presenta actividad anti-convulsiva, como se discute en la Patente de EEUU No. 5.563.175 de R. B. Silverman et al., y se piensa que es útil para tratar, entre otras condiciones, dolor, condiciones fisiológicas asociadas con estimulantes psicomotores, inflamación, daño gastrointestinal, alcoholismo, insomnio, y varios trastornos psiquiátricos, incluyendo manía y trastorno bipolar. Véanse, respectivamente, Patente de EEUU No. 6.242.488 de L. Bueno et al., Patente de EEUU No. 6.326.374 de L. Magnus y C. A. Segal, y Patente de EEUU No. 6.001.876 de L. Singh; Patente de EEUU No. 6.194.459 de H. C. Akunne et al.; Patente de EEUU No. 6.329.429 de D. Schrier et al.; Patente de EEUU No. 6.127.418 de L. Bueno et al.; Patente de EEUU No. 6.426.368 de L. Bueno et al.; Patente de EEUU No. 6.306.910 de L. Magnus y C. A. Segal; y Patente de EEUU No. 6.359.005 de A. C. Pande.

La pregabalina se ha preparado de diferentes formas. Típicamente, se sintetiza una mezcla racémica de ácido 3-aminometil-5-metil-hexanoico y posteriormente se resuelve en sus enantiómeros R y S. Dichos métodos pueden emplear un intermedio azida, un intermedio malonato o síntesis de Hofman. Véanse, respectivamente, las Patentes de EEUU No. 5.563.175 de R. B. Silverman et al.; Patentes de EEUU Nos. 6.046.353, 5.840.956, y 5.637.767 de T. M. Grote et al.; y Patentes de EEUU Nos. 5.629.447 y 5.616.793 de B. K. Huckabee y D. M. Sobieray. En cada uno de estos métodos, el racemato se hace reaccionar con un ácido quiral (un agente de resolución) para formar un par de sales distereoisoméricas, que se separan mediante técnicas conocidas, tales como cristalización fraccionada y cromatografía. Por lo tanto, estos métodos implican un procesamiento significativo además de la preparación del racemato, que junto al agente de resolución, eleva los costes de producción. Además, el enantiómero R no deseado se desecha frecuentemente al no poder reciclarse de manera eficaz, reduciendo de esta manera el rendimiento efectivo del proceso un 50%.

La pregabalina también se ha sintetizado directamente utilizando un auxiliar quiral, (4R,5S)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona. Véanse, p. ej., las Patentes de EEUU Nos. 6.359.169, 6.028.214, 5.847.151, 5.710.304, 5.684.189, 5.608.090, y 5.599.973, todas de R. B. Silverman et al. Aunque estos métodos proporcionan pregabalina con una pureza enantiomérica alta, son poco deseables para una síntesis a gran escala porque emplean reactivos comparativamente costosos (p. ej., el auxiliar quiral) que son difíciles de manejar, así como equipo criogénico especial para alcanzar las temperaturas de operación requeridas, que pueden ser tan bajas como -78ºC.

Una solicitud de patente de EEUU publicada recientemente discute un método para preparar pregabalina a través de la hidrogenación asimétrica de una olefina sustituida con ciano para producir un precursor quiral ciano del ácido (S)-3-aminometil-5-metilhexanoico. Véase la Solicitud de Patente de EEUU cedida comúnmente con la presente No. 2003/0212290 A1 de Burk et al., publicada el 13 de noviembre, 2003. El precursor ciano se reduce posteriormente para dar lugar a pregabalina. La hidrogenación asimétrica emplea un catalizador quiral que está comprendido por un metal de transición unido a un ligando bisfosfina, tal como (R,R)-Me-DUPHOS. El método resulta en un enriquecimiento sustancial de pregabalina respecto al ácido (R)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico.

El método que se discute en la Solicitud de Patente de EEUU No. 2003/0212290 A1 representa un método viable comercialmente para preparar pregabalina, aunque por diferentes razones son deseables mejoras adicionales. Por ejemplo, los ligandos bisfosfina, incluyendo el ligando patentado (R,R)-Me-DUPHOS, frecuentemente resultan difíciles de preparar porque tienen dos centros quirales, lo que eleva su coste. Además, la hidrogenación asimétrica requiere el uso de equipo especial capaz de manejar H₂, lo que eleva los costes de inversión.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona materiales y métodos para preparar ?-aminoácidos enriquecidos enantioméricamente (Fórmula 1) tales como pregabalina (Fórmula 9). El método de la presente invención implica una resolución cinética de un intermedio racémico ciano diéster (Fórmula 4 o Fórmula 12) usando una enzima que está adaptada para hidrolizar enantioselectivamente un resto éster del intermedio. El monoéster del ácido dicarboxílico resultante (Fórmula 3 o Fórmula 11), que es sustancialmente enantiopuro, se somete a una reacción adicional para rendir los ?-aminoácidos enriquecidos enantioméricamente deseados (Fórmula 1 o Fórmula 9). El enantiómero que no ha reaccionado (Fórmula 5 o Fórmula 13) de la resolución cinética puede reusarse en la resolución enzimática posterior a la racemización, mejorando de esta manera el rendimiento global.

El método reivindicado ofrece ventajas significativas respecto a procesos existentes para preparar ?-aminoácidos enriquecidos enantioméricamente (Fórmula 1 y Fórmula 9). Por ejemplo, los ?-aminoácidos ópticamente activos pueden prepararse sin usar auxiliares quirales o catalizadores de hidrogenación patentados, lo que debería dar lugar a una reducción de los costes. Debido a que los procesos enzimáticos pueden llevarse a cabo a temperatura ambiente y a presión atmosférica, los métodos reivindicados deberían minimizar los problemas de organización que resultan del uso de equipo especializado capaz de soportar presiones altas y temperaturas bajas. Como se indica en los ejemplos, la presente invención puede usarse para preparar pregabalina partiendo de un diéster sustituido con ciano racémico (Fórmula 12) con un buen rendimiento (26% a 31%) después de reciclaje en un proceso discontinuo del enantiómero que no ha reaccionado (Fórmula 13). Esto se traduce en un ahorro de aproximadamente el 50% en los costes de material respecto al método de malonato descrito más arriba.

Un aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula 1,

o un complejo, sal, solvato o hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que

R¹ y R² son diferentes y se selecciona cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12, y cicloalquilo C_3-12 sustituido,

comprendiendo el método:

(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 2,

o una sal de éste, con un ácido y agua para rendir el compuesto de Fórmula 1 o una sal de éste; y

(b) opcionalmente, convertir el compuesto de Fórmula 1 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, en el que R¹ y R² en la Fórmula 2 son como se han definido en la Fórmula 1.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula 1, más arriba, comprendiendo el método:

(a) reducir un resto ciano de un compuesto de Fórmula 6,

o una sal de éste, para rendir un compuesto de Fórmula 7,

o una sal de éste;

(b) descarboxilar el compuesto de Fórmula 7 o una sal de éste para rendir el compuesto de Fórmula 1 o una sal de...

1. Un método para preparar un compuesto de Fórmula 1,

o un complejo, sal, solvato o hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que

R¹ y R² son diferentes y se selecciona cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12, y cicloalquilo C_3-12 sustituido,

comprendiendo el método:

(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 2,

o una sal de éste, con un ácido y agua para rendir el compuesto de Fórmula 1 o una sal de éste; y

(b) opcionalmente, convertir el compuesto de Fórmula 1 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, en el que R¹ y R² en la Fórmula 2 son como se han definido para la Fórmula 1.

2. El método de la reivindicación 1, que comprende además reducir el resto ciano de un compuesto de Fórmula 3,

o una sal de éste, para rendir el compuesto de Fórmula 2 o una sal de éste, en el que

R¹ y R² en la Fórmula 3 son como se han definido para la Fórmula 1; y

R³ en la Fórmula 3 es alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12 o aril-alquilo C_1-6.

3. El método de la reivindicación 2, que comprende además:

(a) poner en contacto un compuesto de Fórmula 4,

con una enzima para rendir el compuesto de Fórmula 3, o una sal de éste, y un compuesto de Fórmula 5,

en el que la enzima está adaptada para hidrolizar enantioselectivamente el compuesto de Fórmula 4 en el compuesto de Fórmula 3 o una sal de éste;

(b) aislar el compuesto de Fórmula 3 o una sal de éste; y

(c) opcionalmente, racemizar el compuesto de Fórmula 5 para rendir el compuesto de Fórmula 4, en el que

R¹, R², y R³ en la Fórmula 4 y Fórmula 5 son como se han definido para la Fórmula 3; y

R⁴ en la Fórmula 4 y en la Fórmula 5 es el mismo o diferente de R³ y es alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12, o aril-alquilo C_1-6.

4. Un método para preparar un compuesto de Fórmula 1,

o un complejo, sal, solvato o hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que

R¹ y R² son diferentes y se selecciona cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12, y cicloalquilo C_3-12 sustituido,

comprendiendo el método:

(a) reducir un resto ciano de un compuesto de Fórmula 6,

o una sal de éste, para rendir un compuesto de Fórmula 7,

o una sal de éste;

(b) descarboxilar el compuesto de Fórmula 7 o una sal de éste para rendir el compuesto de Fórmula 1 o una sal de éste; y

(c) opcionalmente, convertir el compuesto de Fórmula 1 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, en el que R¹ y R² en la Fórmula 6 y en la Fórmula 7 son como se han definido para la Fórmula 1.

5. Un método para preparar un compuesto de Fórmula 1,

o un complejo, sal, solvato o hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que

R¹ y R² son diferentes y se selecciona cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12, y cicloalquilo C_3-12 sustituido,

comprendiendo el método:

(a) descarboxilar un compuesto de Fórmula 3,

o una sal de éste, o hidrolizar y descarboxilar el compuesto de Fórmula 3 o una sal de éste, para rendir un compuesto de Fórmula 8,

o una sal de éste;

(b) reducir un resto ciano del compuesto de Fórmula 8 o una sal de éste, para rendir el compuesto de Fórmula 1 o una sal de éste; y

(c) opcionalmente, convertir el compuesto de Fórmula 1 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, en el que

R¹ y R² en la Fórmula 3 y Fórmula 8 son cada uno como se ha definido para la Fórmula 1;

R³ en la Fórmula 3 es alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12 o aril-alquilo C_1-6; y

R⁵ en la Fórmula 8 es átomo de hidrógeno, alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12 o aril-alquilo C_1-6.

6. un método para preparar un compuesto de Fórmula 3,

o una sal de éste, en el que

R¹ y R² son diferentes y se selecciona cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12, y cicloalquilo C_3-12 sustituido, y

R³ es alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12 o aril-alquilo C_1-6,

comprendiendo el método:

(a) poner en contacto un compuesto de Fórmula 4,

con una enzima para rendir el compuesto de Fórmula 3 y un compuesto de Fórmula 5,

en el que la enzima está adaptada para hidrolizar enantioselectivamente el compuesto de Fórmula 4 en el compuesto de Fórmula 3 o una sal de éste;

(b) aislar el compuesto de Fórmula 3 o una sal de éste; y

(c) opcionalmente, racemizar el compuesto de Fórmula 5 para rendir el compuesto de Fórmula 4, en el que

R¹, R², y R³ en la Fórmula 4 y Fórmula 5 son como se han definido más arriba para la Fórmula 3; y

R⁴ en la Fórmula 4 y Fórmula 5 es el mismo o diferente de R³ y es alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12, o aril-alquilo C_1-6.

7. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R¹ es un átomo de hidrógeno y R² es isobutilo en compuestos de Fórmula 1 a Fórmula 8.

8. Un compuesto de Fórmula 2,

incluyendo las sales de éste, en el que

R¹ y R² son diferentes y se selecciona cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12, y cicloalquilo C_3-12 sustituido, siempre que cuando uno de los sustituyentes representado por R^-1 o R² es hidrógeno, el otro sustituyente no es alquilo C_1-3 o alquilo C₅.

9. Un compuesto de Fórmula 3,

incluyendo las sales de éste, en el que

R¹ y R² son diferentes y se selecciona cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12, y cicloalquilo C_3-12 sustituido, siempre que cuando uno de los sustituyentes representados por R¹ o R² es un átomo de hidrógeno, el otro sustituyente no es metilo; y

R³ es alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12 o aril-alquilo C_1-6.

10. Un compuesto de Fórmula 5,

incluyendo las sales de éste, en el que

R¹ y R² son diferentes y se selecciona cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12, y cicloalquilo C_3-12 sustituido, siempre que cuando uno de los sustituyentes representados por R¹ o R² es un átomo de hidrógeno, el otro sustituyente no es metilo; y

R³ y R⁴ se selecciona cada uno independientemente de alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12 o aril-alquilo C_1-6.

11. Un compuesto de Fórmula 6,

incluyendo las sales de éste, en el que

R¹ y R² son diferentes y se selecciona cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12, y cicloalquilo C_3-12 sustituido, siempre que cuando uno de los sustituyentes representados por R¹ o R² es un átomo de hidrógeno, el otro sustituyente no es metilo.

12. Un compuesto de Fórmula 7,

incluyendo las sales de éste, en el que

R¹ y R² son diferentes y se selecciona cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo C_1-12, cicloalquilo C_3-12, y cicloalquilo C_3-12 sustituido, siempre que cuando uno de los sustituyentes representados por R¹ o R² es un átomo de hidrógeno, el otro sustituyente no es metilo.

13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12 seleccionado, respectivamente, de:

ácido (S)-4-isobutil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxílico;

ácido (3S)-3-ciano-2- etoxicarbonil-5-metil-hexanoico,

ácido (2S,3S)-3-ciano-2- etoxicarbonil-5-metil-hexanoico,

ácido (2R,3S)-3-ciano-2- etoxicarbonil-5-metil-hexanoico;

éster etílico del ácido (R)-3-ciano-2- etoxicarbonil-5-metil-hexanoico;

ácido (S)-3-ciano-2-carboxi-5-metil-hexanoico; y

ácido (S)-3-aminometil-2-carboxi-5-metil-hexanoico;

incluyendo las sales de éstos y los enantiómeros contrarios de éstos.