Formulación farmacéutica en forma de una solución de lípido constituida esencialmente por al menos un inhibidorde la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina,

un alcohol C1-C8, un fosfolípido y unéster de ácido graso de alquilo C1-C4.

Formulaciones de liberación prolongada de inhibidores de la hormona del crecimiento análogos de la somastatina.

La presente invención se refiere a soluciones en lípidos de inhibidores de la liberación de la hormona del crecimiento análogos de la somatostatina físicamente estables, transparentes, biológicamente compatibles y fáciles de preparar.

En el contexto de la presente invención, la expresión " análogo de la somatostatina inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento" hace referencia a cualquier oligopéptido biológicamente activo que inhibe la liberación de 10 la hormona del crecimiento de la glándula pituitaria de mamífero. Estos oligopéptidos biológicamente activos son bien conocidos en la técnica, junto con el mecanismo de acción de los mismos, que da a conocer, por ejemplo, Weckbecker et al. Nature Reviews, vol. 2, páginas 999-1016, diciembre de 2003 y Murray et al. The Journal of Clinical Investigation, vol. 114, nº 3, páginas 349-356, agosto de 2004. Aparte de la propia somatostatina, estos oligopéptidos biológicamente activos comprenden de manera no limitativa la octreotida, lanreotida, vapreotida, pasireotida, PTR-3173, BIM-23268, junto con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferentemente el acetato. Para mayor abundamiento, las fórmulas de algunos de estos compuestos se describen en la presente memoria a continuación.

Acetato de lanreotida 20

Acetato de octreotida

Acetato de vapreotida

SOM-230 - Pasireotida PTR-3173

BIM-23268

La presente invención se refiere además a la utilización de dichas soluciones como composición farmacéutica para la administración parenteral de estos oligopéptidos específicos biológicamente activos, con el fin de obtener una liberación prolongada de dicho principio activo tras la administración subcutánea y/o la administración intramuscular.

Más específicamente, la presente invención se refiere a una formulación específica biológicamente activa, obtenida mediante la adición del oligopéptido a una mezcla compuesta de una o más alcoholes C1-C8, en particular etanol, un fosfolípido, en particular, lecitina, y uno o más ésteres de ácidos grasos, en particular, miristato de isopropilo.

Antecedentes de la invención

Los medicamentos parenterales, especialmente péptidos o proteínas, que tienen una corta vida media in vivo, requieren la formulación de liberación prolongada a fin de evitar la utilización de repetidas inyecciones diarias o la administración continua de infusión. La microencapsulación en polímeros biodegradables se ha descrito como un medio adecuado para el control de liberación del fármaco en un número de documentos de patente [véase, entre otros, el documento US 6113943 y las referencias citadas en la presente memoria]. Las principales desventajas de las formulaciones de polímeros son: i) un proceso de fabricación bastante complejo, ii) la utilización de disolventes orgánicos, clorados, iii) la inyección de una suspensión sólida, y iv) la preparación de la suspensión oral.

También se han propuesto formulaciones de tipo microemulsión como sistema de administración de fármacos y preparación de liberación prolongada. Aunque las microemulsiones se han utilizado principalmente para la administración oral (como en el documento WO 94/08610) , también se ha descrito su utilización para la preparación de formulaciones inyectables, de liberación prolongada, de fármacos hidrófilos [documento WO 01/89479, M.R. Gasco et al., Int. J. Pharm., 62, 119 (1990) ; G.C. Ritthidej et al. "Controlled Release Society 29th annual meeting" cartel nº 696 (2002) ]. Las microemulsiones descritas en la referencia anteriormente citada se dice que permiten una liberación prolongada del principio activo que dura 3 ó 4 semanas.

Se cita y utiliza la lecitina en varios tipos de soluciones o sistemas inyectables (Int. J. Pharm., 116 (2) , 253-261, 1995 entre otros, documento WO 99/29301, Int. J. Pharm., 143, 67-73, 1996 Trotta et al.) ; también se citan etanol y miristato de isopropilo como excipientes utilizados para algunas microemulsiones; estos sistemas contienen un determinado porcentaje de agua.

Las formulaciones para la liberación prolongada de los inhibidores de la liberación de la hormona del crecimiento análogos de la somatostatina se describen por ejemplo en los documentos US 5538739, WO 95/06077, WO 93/20126, WO 2002/009739, WO2001/037784, WO 97/47317, WO 95/00126, EP 816413, US 5753618, US 5656721, GB 2193891, US5393738, AU 574081, US 4451452, WO 2004/045633, WO 2004/052340, WO 2003/089008, US 4801739 y US 5863549.

Descripción detallada de la invención

El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar soluciones en lípidos de inhibidores de la liberación de la hormona del crecimiento análogos de la somatostatina físicamente estables, transparentes, biológicamente compatibles y fáciles de preparar.

Se ha descubierto sorprendentemente que, aunque estos oligopéptidos no son solubles en miristato de isopropilo, etanol, lecitina o en mezclas binarias de los mismos, son solubles sin embargo en una mezcla que contiene un alcohol C1-C8, un fosfolípido y un éster de ácido graso de alquilo C1-C4, lo que conduce a una solución clara, físicamente estable y transparente.

El objetivo de la presente invención está representado por consiguiente por una formulación farmacéutica en forma de una solución de lípidos constituida esencialmente por al menos un inhibidor de la liberación de hormona del crecimiento análogo de la somatostatina , un alcohol C1-C8, un fosfolípido y un éster de ácido graso de alquilo C1-C4.

Según una forma de realización preferida de la invención, el alcohol C1-C8 es un alcohol C1-C4, preferentemente etanol; el fosfolípido es la lecitina, preferentemente lecitina de soja; y el éster de ácido graso de alquilo C1-C4 se selecciona de entre miristato de isopropilo, oleato de etilo, miristato de etilo, palmitato de etilo, estearato de etilo, oleato de etilo, miglicol, aceite de sésamo y ácido oleico, aceite de sésamo y monoestearato de glicerilo, palmitato de isopropilo, miristato de terc-butilo; según la mejor forma de realización de la invención es un miristato de alquilo C1-C4, preferentemente miristato de isopropilo. Dicha formulación preferida es una solución biológicamente activa y biológicamente compatible, que es clara, tiene una viscosidad muy baja y una densidad comprendida entre 0, 80 y 1, 10 gr/cm3.

El inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina está normalmente presente en cantidades comprendidas entre 0, 1 y 10% p/p, más en particular entre 1 y 4% p/p, preferentemente entre 1 y 3% p/p.

El éster de ácido graso de alquilo C1-C4, en particular, miristato de isopropilo, está presente en cantidades comprendidas entre 10 y 80% p/p, más en particular entre 20 y 70% p/p, preferentemente entre 40 y 65% p/p.

El alcohol C1-C8, en particular etanol, está presente en cantidades comprendidas entre 1 a 20% p/p, más en particular entre 5 y 10% p/p, preferentemente aproximadamente 7% p/p.

El fosfolípido, más concretamente lecitina de soja, está presente en cantidades comprendidas entre 5 y 50% p/p, más en particular entre 10 y 40% p/p, preferentemente entre 20 y 30% p/p.

El inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina, el éster de ácido graso de alquilo C1-C4, el alcohol C1-C4 y el fosfolípido están normalmente presentes en cantidades que suman hasta el 100% (es decir, la composición consta de estos cuatro componentes) .

El procedimiento para la preparación de dicha formulación es el siguiente:

La preparación se realiza generalmente en peso; el procedimiento puede realizarse por simple mezcla de los componentes a temperatura ambiente (es decir, a 10-40°C, preferentemente a 15-30°C) sin calentamiento adicional requerido y sin utilizar disolventes adicionales; puede realizarse pesando el principio activo específico utilizado en la presente invención junto con todos los demás ingredientes de dicha formulación. La mezcla puede agitarse a continuación magnética o mecánicamente; el proceso puede durar de 30 minutos a 24 horas, dependiendo del tamaño del lote.

La formulación descrita se puede preparar comprendida entre miligramos y kilos, desde escala de laboratorio a la de producción.

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1. Formulación farmacéutica en forma de una solución de lípido constituida esencialmente por al menos un inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina, un alcohol C1-C8, un fosfolípido y un éster de ácido graso de alquilo C1-C4.

2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina está presente en cantidades de 0, 1 a 10% en peso, el éster de ácido graso de alquilo C1-C4 está presente en cantidades de 10 a 80% en peso, el alcohol C1-C8 está presente en cantidades de 1 a 20% en peso y el fosfolípido está presente en cantidades de 5 a 50% en peso.

3. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina está presente en cantidades de 1 a 4% en peso, preferentemente de 1 a 3%.

4. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el éster de ácido graso de alquilo C1-C4 está presente en cantidades de 20 a 70% en peso, preferentemente de 40 a 65%.

5. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el alcohol C1-C8 está presente en cantidades de 5 a 10% en peso, preferentemente aproximadamente 7%.

6. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fosfolípido está presente en cantidades de 10 a 40% en peso, preferentemente de 20 a 30%.

7. Formulación farmacéutica según las reivindicaciones 2 a 6, en la que el inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina, el éster de ácido graso de alquilo C1-C4, el alcohol C1-C8 y el fosfolípido suman hasta 100%.

8. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina se selecciona de entre somatostatina, octreotida, lanreotida, vaprotida, pasireotida, PTR-3173, BIM-23268 y sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente el acetato .

9. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el alcohol C1-C8 es un alcohol C1-C4.

10. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el alcohol C1-C8 es etanol.

11. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fosfolípido es la lecitina, preferentemente la lecitina de soja.

12. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fosfolípido se obtiene mediante un proceso químico sintético o semisintético y los ácidos grasos en las posiciones 1 y 2 de glicerol son saturados o insaturados.

13. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el éster de ácido graso de alquilo C1-C4 se selecciona de entre miristato de isopropilo, miristato de etilo, palmitato de etilo, estearato de etilo, oleato de etilo, miglicol, aceite de sésamo y ácido oleico, aceite de sésamo y monoestearato de glicerilo, palmitato de isopropilo, miristato de ter-butilo.

14. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el éster de ácido graso de alquilo C1-C4 es un miristato de alquilo C1-C4.

15. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el éster de ácido graso de alquilo C1-C4 es el miristato de isopropilo.

16. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque es una solución transparente.

17. Kit para la preparación extemporánea de una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un primer recipiente que contiene un inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina y un segundo recipiente que contiene una solución de lípido constituida esencialmente por alcohol C1-C8, el fosfolípido y el éster de ácido graso de alquilo C1 -C4.

18. Kit según la reivindicación 17, que contiene de 10 a 60 mg del inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina, preferentemente de 20 a 40 mg.

19. Kit según la reivindicación 17 ó 18 en el que el inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo 5 de la somatostatina se encuentra en forma liofilizada.

20. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su utilización en un tratamiento terapéutico que comprende la liberación prolongada de un inhibidor de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina por una administración única subcutánea o intramuscular de dicha composición una vez cada por lo menos 20 días, preferentemente cada 35 días.

21. Formulación farmacéutica según la reivindicación 20, en el que la administración única subcutánea o intramuscular de dicha composición se realiza una vez cada por lo menos 40 días, preferentemente cada 49.

22. Formulación farmacéutica según la reivindicación 20 ó 21, en la que se administran de 10 a 100 mg/ml del inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina.

23. Formulación farmacéutica según la reivindicación 22, en la que se administran de 10 a 60 mg/ml del inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina. 20

24. Formulación farmacéutica según la reivindicación 23, en la que se administra una dosis única de 20 a 40 mg del inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina.