PIRIDOPIRIMIDINONA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CANCERIGENAS.

Compuestos de la fórmula I **(Ver fórmula)** en la cual R1, R2,

R3, R4, R5 representan, cada uno, independientemente entre sí, H, A, OH, OA, alquenilo, alquinilo, NO2, NH2, NHA, NA2, Hal, CN, COOH, COOA, -OHet, -O-alquileno-Het, -O-alquileno-NR8R9, CONR8R9, CH(OH)- A ó -C(=O)-A, dos radicales adyacentes, seleccionados entre R1, R2, R3, R4, R5 conjuntamente, también son -O-CH2-CH2-, -OCH2- O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CA2-O- o -O-CF2-O R6, R7, son, independientemente entre sí, H, A, Hal, OH, OA o CN, R8, R9 son, independientemente entre sí, H o alquilo con 1-6 átomos C, asimismo, uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por átomos O y/o N, Het puede ser un heterociclo aromático saturado o insaturado con 1 a 4 átomos N, O y/o S, insustituido o mono, bi o trisustituido por Hal, A, OA, COOA, CN u oxígeno carbonilo (=O), A es alquilo con 1 a 10 átomos de C, en el cual también pueden estar reemplazados 1-7 átomos de H por F y/o cloro, X, X'' son, cada uno independientemente entre sí, NH o están ausentes, Hal es F, Cl, Br o I, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico inclusive sus mezclas en todas las proporciones

Piridopirimidinona para el tratamiento de enfermedades cancerígenas.

La presente invención se basa en la tarea de hallar nuevos compuestos con características valiosas, especialmente aquellas que pueden ser utilizadas para la obtención de medicamentos.

La presente invención comprende compuestos y la utilización de compuestos en los cuales juega un papel la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas, especialmente, de las tirosinquinasas y/o serin/treoninquinasas, asimismo, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como la utilización de los compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas a la quinasa.

Individualmente, la presente invención comprende compuestos de la fórmula I, que inhiben, regulan y/o modulan la trasducción de señales de las tirosinquinasas, que contienen estos compuestos, así como procedimientos para su utilización para el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas a la tirosinquinasa, como angiogénesis, cáncer, surgimiento, crecimiento y expansión de tumores, arterioesclerosis, enfermedades oculares, como la degeneración macular debido al envejecimiento, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades infecciosas, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, queloides de lesiones, rechazo de órganos transplantados, afecciones metabólicas y del sistema inmune, también enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también, inestabilidad y permeabilidad y similares en mamíferos.

En el caso de las tirosinquinasas se trata de una clase de enzimas con, al menos, 400 miembros, que catalizan la transmisión del fosfato terminal del adenosintrifosfato (fosfato gamma) en radicales de tirosina en sustratos protéicos. Se supone que las tirosinquinasas juegan un papel importante en la trasducción de señales en diferentes funciones celulares a través de la fosforilización a nivel de sustratos. A pesar de que los mecanismos exactos de la trasducción de señales aún no son claros, se demostró que las tirosinquinasas son factores importantes de la proliferación celular, la carcinogénesis y la diferenciación celular. Las tirosinquinasas se pueden clasificar en tirosinquinasas receptoras y tirosinquinasas citosólicas. Las tirosinquinasas receptoras presentan una parte extracelular, una parte trasmembranosa y una parte intracelular, mientras que las tirosinquinasas citosólicas se encuentran exclusivamente intracelularmente. (véase Reviews, de Schlessinger y Ullrich, Neuron 9, 383-391 (1992) y 1-20 (1992)). Las tirosinquinasas receptoras consisten en una gran cantidad de receptores trasmembranosos con diferentes efectos biológicos. Se han identificado alrededor de 20 diferentes subfamilias de tirosinquinasas receptoras. Una subfamilia de la tirosinquinasa, denominada subfamilia HER, consiste en EGFR, HER2, HER3 y HER4. Entre los ligandos de esta subfamilia de receptores se halla el factor de crecimiento epilelial, TGF-a, anfiregulina, HBEGF, betacelulina y heregulina. La subfamilia de la insulina, entre la que se encuentran INS-R, IGF-IR e IR-R, representan otra subfamilia de estas tirosinquinasas receptoras. La subfamilia de PDGF comprende receptores a y ß de PDGF, CSFIR, c-kit y FLK-II. Además existe la familia de FLK, conformada por el receptor con dominio inserto-quinasa (KDR), la quinasa de hígado fetal-1 (FLK-1), la quinasa de hígado fetal-4 (FLK-4) y la tirosinquinasa tipo fms-1 (flt-1). Las familias PDGF y FLK usualmente se discuten de manera conjunta debido a las similitudes entre ambos grupos. Para una discusión más precisa de las tirosinquinasas receptoras, véase el trabajo de Plowman et al., DN & P 7(6):334-339, 1994, al que se hace referencia. Entre las RTK (tirosin-quinasas receptoras) también se cuentan las TIE2 y sus ligandos angiopoietina 1 y 2. Entretanto, se han hallado cada vez más homólogos de estos ligandos, cuya acción aún no ha sido demostrada claramente de manera individualizada. Como homólogo de TIE2 se conoce TIE1. Las TIE RTK se expresan selectivamente en células endoteliales y su acción se encuentra en los procesos de angiogénesis y maduración de vasos sanguíneos. Por ello, pueden ser un objetivo valioso, especialmente, en el caso de afecciones del sistema circulatorio y en el caso de patologías en las cuales pueden ser utilizados e, incluso, modificados los vasos. Además de impedir la neovascularización y la maduración de vasos, también la estimulación de neovascularizaciones puede ser un objetivo valioso para las sustancias activas. Se hace referencia a los trabajos generales sobre angiogénesis, desarrollo tumoral y emisión de señales de quinasa de

G. Breier Placenta (2000) 21, Suppl A, Trophoblasr Res 14, S11-S15

F. Bussolino et al. TIBS 22, 251-256 (1997)

G. Bergers & L.E. Benjamin Nature Rev Cancer 3, 401-410 (2003)

P. Blume-Jensen & Hunter Nature 411, 355-365 (2001)

M. Ramsauer & P. D'Amore J. Clin. INvest. 110, 1615-1617 (2002)

S. Tsigkos et al. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 933-941 (2003)

Los ejemplos de inhibidores de quinasa que ya fueron evaluados en la terapia cancerígena pueden ser tomados de L.K. Shawyer et al. Cancer Cell 1, 117-123(2002) und D. Fabbro & C. Garcia-Echeverria Current Opin. Drug Discovery & Development 5, 701-712 (2002).

La tirosinquinasas citosólicas también consiste en una gran cantidad de subfamilias, entre ellas, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias, a su vez, está subdividida en diferentes receptores. Por ejemplo, la subfamilia Src representa una de las mayores subfamilias. Comprende Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia enzimática Src se asoció con la oncogénesis. Para una discusión más precisa de las tirosinquinasas citosólicas, véase el trabajo de Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993), al que se hace referencia. Tanto las tirosinquinasas receptoras como así también las tirosinquinasas citosólicas participan de las vías de transmisión de señales de la célula, que produce diferentes estados de afección, entre ellas, cáncer, psoriasis y reacción hiperinmune. Se ha propuesto que diferentes tirosinquinasas receptoras, así como los factores de crecimiento vinculados a ellas, juegan un papel en la angiogénesis, a pesar de que algunas podrían estimular indirectamente la angiogénesis (Mustonen y Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995). Una de estas tirosinquinasas receptoras es la quinasa de hígado fetal 1, también denominada FLK-1. El análogo humano de FLK-1 es el receptor con dominio inserto-quinasa KDR, que también es conocido como el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 o VEGFR-2, dado que VEGF provoca uniones de alta afinidad. Finalmente, la versión de ratas de este receptor también se denominó NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8(1):11-15, 1993). VEGF y KDR representan un par de receptores de ligandos que cumplen una función esencial en la proliferación de las células endoteliales vasculares y en la formación y el nacimiento de vasos sanguíneos, denominada vasculogénesis o angiogénesis. La angiogénesis se caracteriza por una actividad extremadamente intensa del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF en realidad consiste en una familia de ligandos (Klagsburn und D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). El VEGF une el receptor de tirosinquinasas transmembranoso, de alta afinidad KDR y la tirosinquinasa emparentada, de tipo fms-1, también conocida por la denominación Flt-1 o receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 1 (VEGFR-1). A partir de pruebas de cultivos celulares y knockout de genes se desprende que cada receptor contribuye a diferentes aspectos de la angiogénesis. El KDR provoca la función mitógena de VEGF, mientras que Flt-1 aparentemente modula las funciones no mitógenas, como aquellas vinculadas con la adhesión celular. Por ello, una inhibición del KDR modula el nivel de la actividad mitógena de VEGF. Se demostró que el crecimiento tumoral es influenciado por la acción antiangiogénica de los antagonistas de los receptores VEGF (Kim et al., Nature 362, S. 841-844, 1993). Se identificaron tres receptores PTK (proteínas tirosinquinasas) para VEGFR: VEGFR-1 (Flt-1); VEGRF-2 (Flk-1 o KDR) y VEGFR-3 (Flt-4). Es de especial interés el VEGFR-2.

Los tumores sólidos pueden se tratados con inhibidores...

1. Compuestos de la fórmula I

en la cual

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ representan, cada uno, independientemente entre sí, H, A, OH, OA, alquenilo, alquinilo, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Hal, CN, COOH, COOA, -OHet, -O-alquileno-Het, -O-alquileno-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, CH(OH)-A ó -C(=O)-A,

dos radicales adyacentes, seleccionados entre R¹, R², R³, R⁴, R⁵ conjuntamente, también son -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -O-CA₂-O- o -O-CF₂-O

R⁶, R⁷, son, independientemente entre sí, H, A, Hal, OH, OA o CN,

R⁸, R⁹ son, independientemente entre sí, H o alquilo con 1-6 átomos C, asimismo, uno o dos grupos CH₂ pueden ser reemplazados por átomos O y/o N,

Het puede ser un heterociclo aromático saturado o insaturado con 1 a 4 átomos N, O y/o S, insustituido o mono, bi o trisustituido por Hal, A, OA, COOA, CN u oxígeno carbonilo (=O),

A es alquilo con 1 a 10 átomos de C, en el cual también pueden estar reemplazados 1-7 átomos de H por F y/o cloro,

X, X' son, cada uno independientemente entre sí, NH o están ausentes,

Hal es F, Cl, Br o I,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos conforme a la reivindicación 1, los cuales

X es NH o está ausente,

X' es NH,

así como sus solvatos de uso farmacéutico, sales, tautómeros y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos conforme a la reivindicación 1 o 2, en los cuales

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ representan, cada uno, independientemente entre sí, H, A, OH, OA, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Hal, CN, -OHet, -Oalquileno-Het, -O-alquileno-NR⁸R⁹, CH(OH)-A o -C(=O)-A,

dos radicales adyacentes, seleccionados entre R¹, R², R³, R⁴, R⁵ conjuntamente, también son -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -O-CA₂-O- o -O-CF₂-OR⁶,

así como solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en los cuales

Het es un heterociclo saturado mononuclear con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, insustituido o que puede estar monosustituido por COOA o A,

así como solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en los cuales

R⁶, R⁷ son H,

así como solvatos de uso farmacéutico, sales, tautómeros y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en los cuales

R⁸, R⁹ son H,

así como solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, en los cuales

X es NH o está ausente,

X' es NH,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ representan, cada uno independientemente entre sí, H, A, OH, OA, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Hal, CN, -OHet, -O-alquileno-Het, -O-alquileno-NR⁸R⁹, CH(OH)-A o -C(=O)-A,

dos radicales adyacentes, seleccionados entre R¹, R², R³, R⁴, R⁵ conjuntamente, también son -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -O-CA₂-O- ó -O-CF₂-O-

Het es un heterociclo saturado mononuclear con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, insustituido o que puede estar monosustituido por COOA o A,

R⁶, R⁷ son H

R⁸, R⁹ son, independientemente entre sí, H o alquilo con 1-6 átomos de C, asimismo, uno o dos grupos CH₂ pueden ser reemplazados por átomos O y/o N,

así como solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

8. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, en los cuales

X es NH o está ausente,

X' es NH,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ representan, cada uno independientemente entre sí, H, A, OH, OA, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Hal, CN, -OHet, -O-alquileno-Het, -O-alquileno-NR⁸R⁹, CH(OH)-A o -C(=O)-A,

dos radicales adyacentes, seleccionados entre R¹, R², R³, R⁴, R⁵ conjuntamente, también son -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -O-CA₂-O- o -O-CF₂-OR⁶,

R⁷ son H,

R⁸, R⁹ son, independientemente entre sí, H o alquilo con 1-6 átomos C, asimismo, uno o dos grupos CH₂ pueden ser reemplazados por átomos O y/o N,

Het es piperidina, pirrolidina, morfolil o piperacinil insustituido o monosustituido por COOA o A,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

9. Compuestos conforme a la reivindicación 1, seleccionados del grupo de

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(4-cloro-5-trifluorometil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(4-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(4-metil-5-trifluorometil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2,4-dibromo-6-fluoro-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2,3,4-trifluoro-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[2-(1-tert.-butiloxicarbonil-piperidin-4-il)-fenil]- urea,

N-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-2,4-dicloro-benzamida,

N-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-4-cloro-5-trifluorometil-benzamida,

N-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-2-fluoro-5-trifluorometil-benzamida,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d] pirimidin-8-il)-fenil]-3-[3-cloro-5-trifluorometil-2-(piperidin-4-iloxi)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[(2-fluoro-5-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[5-fluoro-2-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[4-cloro-5-trifluorometil-2-(piperidin-4-iloxi)-fe- nil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[2-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[2-fluoro-5-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[2-fluoro-5-[2-(piperidin-1-il)-etoxi]-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[4-fluoro-2-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[4-fluoro-2-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[3-cloro-4-[2-(morfolina-4-il)-etoxi]-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[4-fluoro-2-[2-(morfolina-4-il)-etoxi]-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[3-cloro-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[4-cloro-2-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[2-cloro-5-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[3-trifluorometil-6-[3-(morfolina-4-il)-propoxi]-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2-{2-[(2-metoxi-etilo)-metilo-amino]-etoxi}-5-trifluorometilfenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(4-{2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-etoxi}-3-tri- fluorometilfenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[3-trifluorometil-4-(2-metilaminoetoxi)-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[5-trifluorometil-2-(2-metilaminoetoxi)-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[3-trifluorometil-4-[3-(morfolina-4-il)-propoxi]-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-3-trifluorometil-fe- nil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[4-(1-metil-piperidin-4-il-metoxi)-3-trifluorometil-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[4-(piperidin-4-il-metoxi)-3-trifluorometil-fenil]- urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[2-(piperidin-4-il-metoxi)-3-trifluorometil-fenil]- urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[2-(1-metil-piperidin-4-il-metoxi)-5-trifluorometil-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-benzo[1,3]dioxol-5-il-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2,2-dimetil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(3-tert.-butil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(3-isopropil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(3-acetil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(4-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(3-etil-fenil)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-urea,

1-[4-(4-amino-5-oxo-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-fenil]-3-(3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-urea,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

10. Procedimiento para la obtención de de compuestos de la fórmula I acorde a las reivindicaciones 1 a 9, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, caracterizado porque

a) para la obtención de compuestos de la fórmula I, en la cual X, X' son NH,

se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

en la cual R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ tienen el significado indicado en la reivindicación 1,

con un compuesto de la fórmula III

en la cual R¹, R², R³ y R⁴ tienen el significado indicado en la reivindicación 1,

o

b) para la obtención de compuestos de la fórmula I, en la cual X está ausente y X' es NH,

se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula IV

en la cual R¹, R², R³, R⁴ y R⁵ tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y

L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado funcionalmente reactivo,

y/o

una base o un ácido de la fórmula I es convertida en una de sus sales.

11. Medicamentos que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I acorde a la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, así como, eventualmente, exipientes y/o adyuvantes.

12. Utilización de compuestos acordes a la reivindicación 1 así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, asimismo, la enfermedad por tratar es un tumor sólido.

13. Utilización acorde a la reivindicación 12, en la cual el tumor sólido proviene del grupo de los tumores del epitelio pavimentoso, de la vejiga, de estómago, de riñón, de cuello y cabeza, de esófago, de cuello de útero, de glándula tiroides, de intestino, de hígado, de cerebro, de próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de laringe y/o de pulmón.

14. Utilización acorde a la reivindicación 12, en la cual el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocitaria, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.

15. Utilización acorde a la reivindicación 12, en la cual el tumor sólido proviene del grupo de adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de cólon y carcinoma de mama.

16. Utilización de compuestos acordes a la reivindicación 1 así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, asimismo, la enfermedad por tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmune.

17. Utilización acorde a la reivindicación 16, asimismo, el tumor proviene del grupo de la leucemia mieloide aguda, de la leucemia mieloide crónica, de la leucemia linfática aguda y/o de la leucemia linfática crónica.

18. Utilización de compuestos acordes a la reivindicación 1, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, asimismo, la enfermedad es una enfermedad ocular.

19. Utilización de compuestos acordes a la reivindicación 1 así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones para la obtención de un medicamento para el tratamiento de la vascularización del globo ocular, retinopatía diabética, degeneración macular por envejecimiento y/o enfermedades infecciosas.

20. Utilización acorde a la reivindicación 19, en la cual la enfermedad infecciosa proviene del grupo de la artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto y reacción de hipersensibilidad retardada.

21. Utilización de compuestos acordes a la reivindicación 1 así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones para la obtención de un medicamento para el tratamiento de patologías óseas, asimismo, la patología ósea proviene del grupo de osteosarcoma, osteoartritis y raquitis.

22. Utilización de compuestos de la fórmula I acorde a la reivindicación 1 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos para la obtención de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos, asimismo, se suministra una cantidad de acción terapéutica de un compuesto de la fórmula I en combinación con un compuesto del grupo de 1) modulador para la recepción de estrógeno, 2) modulador para la recepción de andrógeno, 3) modulador para la recepción de retinoide, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor proteína prenil transferasa, 7) inhibidor de la HMG-CoA reductasa, 8) inhibidor de la proteasa HIV, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa y 10) otros inhibidores de la angiogénesis.

23. Utilización de compuestos de la fórmula I acorde a la reivindicación 1 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos para la obtención de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos, asimismo, se suministra una cantidad de acción terapéutica de un compuesto de la fórmula I en combinación con radioterapia y un compuesto del grupo de 1) modulador para la recepción de estrógeno, 2) modulador para la recepción de andrógeno, 3) modulador para la recepción de retinoide, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor proteína prenil transferasa, 7) inhibidor de la HMG-CoA reductasa, 8) inhibidor de la proteasa HIV, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa y 10) otros inhibidores de la angiogénesis.

24. Utilización de compuestos acordes a la reivindicación 1 así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo de la psoriasis, artritis, infecciones, endometriosis, queloides, hiperpasia benigna de próstata, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades inmunodeficientes.

25. Utilización de compuestos acordes a la reivindicación 1 así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo de cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer de epitelio pavimentoso, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer colonorectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de la glándula tiroides, linfoma, leucemia crónica y leucemia aguda.

26. Compuestos intermedios de la fórmula I-1

en la cual

R⁶, R⁷ son, independientemente entre sí, H, A, Hal, OH, OA o CN,

R⁸, R⁹ son, independientemente entre sí, H, o A,

R¹⁰ es NH₂ o NO₂,

A es, en cada caso, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 10 átomos de C, en el cual 1-7 átomos de H también pueden estar reemplazados por F y/o cloro,

Hal es F, Cl, Br o I,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

27. Compuestos intermedios conforme a la reivindicación 26, en los cuales

R⁶, R⁷ son H

R⁸, R⁹ son H,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.