PIRAZOLOPIRAMIDINAS COMO INHIBIDORES DE LAS QUINASAS DEL CICLO CELULAR.
Un compuesto de fórmula (I),
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/050096.
Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.
Nacionalidad solicitante: Bélgica.
Dirección: TURNHOUTSEWEG 30,2340 BEERSE.
Inventor/es: FREYNE, EDDY JEAN EDGARD, LACRAMPE, JEAN, FERNAND, ARMAND, PERERA,TIMOTHY PIETRO SUREN, TEN HOLTE,PETER, LIGNY,YANNICK,AIME,EDDY, LARDEAU,DELPHINE,YVONNE,RAYMONDE, LAVRIJSSEN,TOM.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 26 de Mayo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
Clasificación PCT:
- A61K31/519 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
Fragmento de la descripción:
Pirazolopiramidinas como inhibidores de las quinasas del ciclo celular.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que contienen dichos compuestos que actúan como inhibidores de quinasas específicas del ciclo celular, de modo más particular a la quinasa CDK4 dependiente de cíclinas y/o las quinasas Aurora AURORA A y/o AURORA B. Además, la presente invención proporciona procesos para la preparación de los inhibidores descritos, y métodos de utilización de los mismos, por ejemplo como medicamento.
En las células normales, el ciclo celular es un proceso estrictamente regulado y cuidadosamente equilibrado por el cual una célula se divide en dos. Las cuatro fases, fases G1, S, G2 y M, reflejan etapas en la progresión del ciclo celular en las cuales la síntesis y replicación de DNA (fase S) y la mitosis (fase M) ocurren de una manera temporalmente regulada, separadas por dos fases de reposo (G1 y G2). La progresión del ciclo celular se mantiene por una red de puntos de decisión reguladores, gobernados en parte por quinasas dependientes de ciclinas (Cdks), que determinan si es apropiado que una célula se divida. Además de la subunidad catalítica (la Cdk propiamente dicha), cada complejo de Cdk contiene una de muchas subunidades activadoras denominadas ciclinas debido a que sus niveles fluctúan periódicamente a lo largo del ciclo celular. Distintos complejos ciclina-Cdk impulsan la célula a través de las diferentes fases del ciclo celular. En los mamíferas, estos complejos incluyen las ciclinas del tipo D que activan Cdk4 para ejecutar sucesos críticos reguladores en G1; las ciclinas tipo E y tipo A, que activan Cdk2 para efectuar sucesos en fase S que incluyen replicación del DNA y duplicación del centrosoma; y las ciclinas tipo A (en un segundo papel) y ciclinas tipo B, que activan Cdk1 para dirigir sucesos estructurales y reguladores en la mitosis. La desactivación de Cdk1 en la mitosis final contribuye a reponer la célula en G1.
Un papel importante de las Cdks es en la fosforilación del producto del gen de supresión del tumor retinoblastoma (Rb), después de lo cual E2F se libera para facilitar la replicación del DNA y la progresión a lo largo del ciclo celular (McLaughlin et al., Drug Discovery Today, 8:793-802 (2003)).
La desregulación de Cdk, sea por mecanismos directos o indirectos, es una característica típica en la mayoría de las células de cáncer. Adicionalmente, existe una plétora de indicaciones mecanísticas biológicas y respaldo convincente por estudios preclínicos, de que los inhibidores de Cdk pueden producir sinergia con diversos agentes quimioterapéuticos en la destrucción de las células tumorales (Fisher et al., Expert Opin. Investig. Drugs. 12: 955-970 (2003)).
Asimismo, las quinasas Aurora juegan papeles críticos en la división celular y la segregación de los cromosomas. Las mismas están implicadas en el ciclo del centrosoma, el ensamblaje del huso, la condensación de cromosomas, la unión microtúbulo-cinetócoro, el punto de comprobación del huso y la citoquinesis. Las quinasas Aurora están reguladas por fosforilación, la fijación de parejas específicas y la proteólisis dependiente de ubiquitina. La desregulación de las quinasas Aurora deteriora el ensamblaje del huso, la función del punto de comprobación del huso y la división celular, causando segregación errónea de cromosomas individuales o poliploidización acompañada por amplificación del centrosoma. Las quinasas Aurora están frecuentemente sobreexpresadas en los cánceres y la identificación de Aurora A como un gen de propensión al cáncer constituye un eslabón fuerte entre los errores mitóticos y la carcinogénesis.
Así pues, la inhibición farmacológica de las quinasas específicas del ciclo celular es una estrategia atractiva hacia las terapias basadas en mecanismos en los trastornos proliferativos. Además, la combinación de la inhibición de quinasas específicas del ciclo celular con la quimioterapia existente puede producir efectos ventajosos.
Antecedentes de la invención
La solicitud de patente europea EP 0 961 775 A2, publicada el 23 de abril de 1998, describe compuestos L-nucleosídicos de purina y composiciones que pueden utilizarse en inflamación, infecciones, infestaciones, neoplasmas, y enfermedad autoinmune. De modo más particular, estos compuestos se describen como moduladores de Th1 y Th2.
La solicitud de patente europea EP 1.147.108 A1, publicada el 27 de julio de 2000, describe derivados heterocíclicos nitrogenados sustituidos que tienen efectos inmunosupresores, antimicrobianos, citostáticos, anticáncer, antimicóticos, y antineurogenerativos. De modo más particular, estos compuestos se describen como supresores de los linfocitos activados espontáneamente y activados por mitógenos y como compuestos antivirales. La solicitud de patente europea EP 1.244.768 A1, publicada el 12 de julio de 2001, describe derivados de purina con efecto inhibidor sobre las quinasas dependientes de ciclinas, virus y proliferación de células hematopoyétícas y células de cáncer. De modo más particular, los compuestos se describen como inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas que están asociadas con la ciclina tipo B, por ejemplo cdk1 y cdks afines (cdk2, cdk5, cdk7 y cdk9).
La solicitud de patente europea EP 1.507.780, publicada el 4 de diciembre de 2003, describe compuestos de pirazolo-pirimidina-anilina, útiles como inhibidores de las quinasas.
La solicitud europea EP 1.539.976 A2, publicada el 4 de marzo de 2004, describe 8-azapurinas trisustituidas en 2,6,9 como inhibidores de quinasas.
La solicitud de patente europea EP 1.590.341 A1, publicada el 5 de agosto de 2004, describe derivados de pirimidina con actividad inhibidora sobre la quinasa 4 dependiente de ciclinas. La solicitud de patente europea EP 1.615.926 A1, publicada el 4 de noviembre de 2004, describe derivados de purinil-6-il-aminoácidos como agentes anticáncer.
La solicitud internacional WO 03/63764, publicada el 9 de diciembre de 2004, describe pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas sustituidas en posición 6 útiles como inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas.
La presente invención se refiere a compuestos que pueden distinguirse de la técnica anterior en estructura, actividad farmacológica, potencia y selectividad.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
un N-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde
X1 y X2 son cada uno independientemente N o CH con la excepción de que X1 y X2 no pueden ser ambos N;
n es un número entero con valor 0 ó 1 y cuando n es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
t es un número entero con valor 0 ó 1 y cuando t es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
el anillo B representa fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, narbonilo o 
;
L es un enlace directo, -(CH2)r-NR7-(CH2)s-, -(CR82)r-O-(CH2)s-, -C(=O)-, -(CH2)r-O-C(=O)-, -(CH2)r-NR7- C(=O)-, -S(=O)2-, -(CH2)r-NH-S(=O)2-, o -C1-4alquilo-; en donde
cada resto -(CH2)r- está enlazado a R3;
cada s es un número entero con valor 0 ó 1 y cuando s es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
cada r es un número entero con valor 0, 1, 2 ó 3 y cuando r es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
cada R7 es hidrógeno, C1-6alquilo o C1-4alquiloxicarbonilo;
cada R8 es independientemente hidrógeno, hidroxi o C1-6alquilo; o
dos R8 juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-;
R1, R2 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi o C1-6alquilo;
R3 es hidroxi, C1-6alquiloxi, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxi, -NR9R10, -S(=O)2-NR9R10;...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I),
un N-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde
X1 y X2 son cada uno independientemente N o CH con la excepción de que X1 y X2 no pueden ser ambos N;
n es un número entero con valor 0 ó 1 y cuando n es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
t es un número entero con valor 0 ó 1 y cuando t es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
el anillo B representa fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, narbonilo o 
;
L es un enlace directo, -(CH2)r-NR7-(CH2)s-, -(CR82)r-O-(CH2)s-, -C(=O)-, -(CH2)r-O-C(=O)-, -(CH2)r-NR7- C(=O)-, -S(=O)2-, -(CH2)r-NH-S(=O)2-, o -C1-4alquilo-; en donde
cada resto -(CH2)r- está enlazado a R3;
cada s es un número entero con valor 0 ó 1 y cuando s es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
cada r es un número entero con valor 0, 1, 2 ó 3 y cuando r es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
cada R7 es hidrógeno, C1-6alquilo o C1-4alquiloxicarbonilo;
cada R8 es independientemente hidrógeno, hidroxi o C^alquilo; o
dos R8 juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-;
R1, R2 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi o C1-6alquilo;
R3 es hidroxi, C1-6alquiloxi, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxi, -NR9R10, -S(=O)2-NR9R10; o un sistema de anillos seleccionado de piridinilo, triazolilo, o
en donde cada uno de R9 y R10 representan independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxi- ciclopropilC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilo o C1-6alquiloxiC1-6alquilo;
R4 es hidrógeno o halo; o
R4 junto con -L-R3- pueden formar un radical bivalente de fórmula -NH-CH=CH-; y
R6 es hidrógeno, C1-6alquilo o C1-4alquiloxicarbonilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
X1 y X2 son cada uno CH.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y 2 en donde
X1 y X2 son cada uno CH; n es 0; t es 0; el anillo B representa ciclohexilo, narbonilo o
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 y 3 en donde X1 y X2 son cada uno CH; n es 0; t es 0; el anillo B representa ciclohexilo o narbonilo; L es un enlace directo, -(CH2)r-NR7-(CH2)s-, -(CR82)r-O-(CH2)s- o -(CH2)r-NR7-C(=O); r es 0, 2 ó 3; cada R7 es hidrógeno; cada R8 es independientemente hidrógeno o hidroxi; R1, R2 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; R3 es C1-6alquiloxi, -NR9R10, triazolilo, o
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 y 4 en donde dicho compuesto es el compuesto No 1, el compuesto No 7, el compuesto No 2, el compuesto No 3, el compuesto No 6, el compuesto No 16, el compuesto No 4 y el compuesto No 10.
6. Una composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 5.
7. Un proceso de preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 en donde los vehículos farmacéuticamente aceptables y un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 5 se mezclan íntimamente.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas o trastornos de diferenciación.
10. Una combinación de un agente anti-cáncer y un inhibidor de las quinasas del ciclo celular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
11. Un proceso para preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por
a) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en presencia de un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de una base adecuada, dando como resultado un compuesto de fórmula (I),
b) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XIV) con un compuesto intermedio de fórmula (XVI-a) en presencia de un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada con la formación de compuestos de fórmula (I) en donde L es -(CH2)r-NH-C(=O)-, a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-a),
c) hacer reaccionar compuestos intermedios de fórmula (XIV) con compuestos intermedios de fórmula (XVI-b) en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en presencia de un ácido adecuado y en un disolvente adecuado, dando como resultado compuestos de fórmula (I) en donde L es -(CH2)r-NH-(CH2)-, a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-b),
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