Un compuesto de amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico para su uso en un procedimiento para tratar el dolor inflamatorio o neuropático,

seleccionándose el compuesto entre:

Pirazolamidas para su uso en el tratamiento del dolor.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a ciertos compuestos de pirazolamida que son útiles como inhibidores de los canales de sodio, y más particularmente al tratamiento del dolor inflamatorio o neuropático por dichos compuestos.

Antecedentes de la invención

Se ha informado de que los agentes que bloquean los canales de sodio son eficaces en el tratamiento de diversas patologías, y han encontrado uso particular como anestésicos locales y en el tratamiento de arritmias cardiacas. También se ha informado de que los agentes que bloquean los canales de sodio también pueden ser útiles en el tratamiento del dolor, incluyendo dolor neuropático; véase, por ejemplo, Tanelian y col. Pain Forum. 4(2), 75-80 (1995). Las evidencias preclínicas demuestran que los agentes que bloquean los canales de sodio suprimen selectivamente el disparo neural ectópico anormal en neuronas periféricas y centrales lesionadas, y es mediante este mecanismo por lo que se piensa que son útiles para aliviar el dolor. Coherente con esta hipótesis, se ha demostrado que los canales de sodio se acumulan en el nervio periférico en el sitio de lesión axonal (Devor y col. J. Neurosci. 132: 1976 (1993)). Alteraciones en el nivel de expresión o distribución de los canales de sodio dentro de un nervio lesionado, por lo tanto, tienen una importante influencia sobre la patofisiología del dolor asociado con este tipo de traumatismo.

Un creciente conjunto de evidencias sugiere que un canal de Na resistente a tetrodotoxina (TTX), dependiente de voltaje, PN3 (Na_v1.8), puede desempeñar una tarea principal en la sensibilización en estados de dolor neuropático. El dolor neuropático puede describir como un dolor asociado con el daño o alteración permanente del sistema nervioso periférico o central. Las manifestaciones clínicas del dolor neuropático incluyen una sensación de quemazón o choque eléctrico, sensaciones de deformación corporal, alodinia e hiperalgesia.

PN3 es un miembro de una familia de subunidades alfa de canales de sodio que se abren por voltaje. Los nombres para esta familia incluyen SCN, SCNA, y Na_vx.x. Hay actualmente 10 miembros conocidos que se subdividen en dos subfamilias Na_v1 (todos menos SCN6A) y Na_v2 (SCN6A). El canal humano se clonó por Rabert y col. (Pain 78(2): 107-114 (1998)). También se ha clonado PN3 de otra especie. Véase, por ejemplo, Chen y col., Gene 202(1-2), 7-14 (1997); Souslova y col., Genomics 41(2), 201-209 (1997); Akopian y col., Nature 379(6562), 257-262 (1996).

Ratones mutantes PN3-nulos muestran una analgesia pronunciada a estímulos nocivos mecánicos (Akopian A.N. y col., Nature Neurosci., 2(6): 541-548 (1999)). La "eliminación (knock down)" selectiva de la proteína PN3 en el ganglio de la raíz dorsal con oligodesoxinucleótidos antisentido específicos evita la hiperalgesia y la alodinia causada por lesión crónica de un nervio o tejido (Porreca y col., Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 96: 7640-7644 (1999)). Las propiedades biofísicas de PN3 lo hacen muy adecuado para sostener un disparo repetitivo de neuronas sensoriales a los potenciales despolarizados característicos de nervios periféricos lesionados. En modelos tanto humanos como animales de dolor neuropático, hay una expresión aumentada de PN3 en el sitio de la lesión del nervio periférico (Clare y col., DDT 5: 506-519 (2000); Coward y col., Pain 85: 41-50 (2000)).

Los pacientes con dolor neuropático no responden a fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) y la resistencia o insensibilidad a opiáceos es común. La mayoría de los demás tratamientos tienen eficacia limitada o efectos secundarios indeseables. Mannion y col. Lancet, 353: 1959-1964 (1999) del Department of Anesthesia and Critical Care, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School escribieron: "No hay tratamiento para evitar el desarrollo del dolor neuropático, ni para controlar adecuadamente, de forma predecible y específicamente el dolor neuropático establecido".

PN3 es una diana molecular prometedora para el tratamiento del dolor neuropático. Una de las características más atractivas de PN3 es la naturaleza altamente restringida y periférica de su expresión. Estudios antisentido no han revelado efectos adversos aparentes (particularmente relacionados con el SNC), coherente con la distribución periférica localizada del canal (Novakovic y col., J. Neurosci., 18(6): 2174-2187 (1998)). Además, el elevado umbral de activación de PN3 sugiere que el canal puede estar relativamente no implicado en la nocicepción normal. Estas propiedades de PN3 presentan la posibilidad de que el bloqueo selectivo de este canal de sodio que se abre por voltaje particular (VGSC) puede ofrecer alivio eficaz del dolor sin la desventaja significativa de efectos secundarios normalmente asociada con fármacos bloqueantes de VGSC más promíscuos. Los compuestos de la descripción son potentes inhibidores de los canales PN3.

Ohkawa y col. han descrito una clase de éteres cíclicos que son de uso como bloqueantes de canales de sodio (patente de Estados Unidos Nº 6.172.085).

Actualmente, la gabapentina es el tratamiento principal del mercado para el dolor neuropático. Como con la epilepsia, su mecanismo de acción para el dolor es desconocido. En un fármaco muy seguro y fácil de usar, que contribuye a sus ventas. La eficacia para el dolor neuropático no es impresionante, ya que solamente el 30% de los pacientes responde al tratamiento con gabapentina. La carbamazepina también se usa para tratar el dolor neuropático.

En vista de la cantidad limitada de agentes actualmente disponibles y los bajos niveles de eficacia de los agentes disponibles, existe una necesidad apremiante de compuestos que sean inhibidores específicos potentes de los canales de iones implicados en el dolor neuropático. La descripción proporciona dichos compuestos, procedimientos para usarlos, y composiciones que incluyen los compuestos.

Sumario de la invención

Ahora se ha descubierto que las pirazolamidas y sulfonamidas son potentes inhibidores de los canales de sodio. En el siguiente análisis, la invención se ejemplifica por referencia a la inhibición de canales de sodio que están localizados en el sistema nervioso periférico, y en particular aquellos inhibidores que son inhibidores selectivos de PN3, y son útiles para tratar el dolor neuropático a través de la inhibición del flujo de iones a través de canales que incluyen la subunidad PN3. El enfoque del análisis es solamente por claridad de ilustración.

Los compuestos y procedimientos de la descripción son útiles para tratar enfermedades en las que el bloqueo o inhibición de uno o más canales de iones PN3 proporciona alivio de la enfermedad. Es de particular interés el uso de los compuestos y procedimientos de la descripción para tratar el dolor y trastornos del sistema nervioso central o periférico. La presente invención es de uso para tratar el dolor tanto inflamatorios como neuropático.

La descripción proporciona compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades a través de la inhibición del flujo de iones sodio a través de canales de sodio dependientes de voltaje. Más particularmente, la descripción proporciona compuestos, composiciones y procedimientos que son útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central o periférico, particularmente dolor y dolor crónico.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico para su uso en un procedimiento para tratar el dolor inflamatorio o neuropático, en el que el compuesto se selecciona entre compuestos enumerados en la reivindicación 1.

En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para fabricar un compuesto amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico h del aspecto anterior, que comprende: poner en contacto un anhídrido a con un éter alílico b para formar el aducto c; poner en contacto el aducto c con hidrazina o un derivado de hidrazina para formar el aducto d; tratar d con una base para producir el ácido carboxílico e; activar el ácido pirazol carboxílico e mediante la conversión en el cloruro del ácido carboxílico g; y hacer reaccionar el ácido pirazol carboxílico g con la amina HNR⁴R⁵ en presencia de una base para dar amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico h de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

 

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Reivindicaciones:

1. Un compuesto de amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico para su uso en un procedimiento para tratar el dolor inflamatorio o neuropático, seleccionándose el compuesto entre:

2. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionándose el compuesto entre el grupo constituido por:

(2-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; Piridin-4-ilamida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; Éster metílico del ácido 3-fenil-2-[(1-fenil-5-propil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-propiónico; Fenetil-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; (3-Metanosulfonil-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; [2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; [2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; [2-(2-Cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-Trifluorometil-bencilamida del ácido 1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; [2-(3-Cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(3-cloro-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico; [2-(3-Cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; (3-Sulfamoil-fenil)-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; y [3-(2-Dimetilamino-etilsulfamoil)-fenil]-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico.

3. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto un compuesto numerado de 1 a 150 inclusive.

4. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto un compuesto numerado de 152 a 300 inclusive.

5. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto un compuesto numerado de 301 a 500 inclusive.

6. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto un compuesto numerado de 501 a 750 inclusive.

7. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto un compuesto numerado de 751 a 1000 inclusive.

8. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto un compuesto numerado de 1001 a 1188 inclusive.

9. El compuesto de cualquier reivindicación precedente para su uso en un procedimiento para tratar el dolor neuropático.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en un procedimiento para tratar el dolor inflamatorio.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tratamiento del dolor inflamatorio o neuropático es por inhibición de canales de sodio.

12. Un procedimiento para fabricar un compuesto de amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico de la reivindicación 1, que comprende:

poner en contacto un anhídrido a con un éter alílico b para formar el aducto c;

poner en contacto el aducto c con hidrazina o un derivado de hidrazina para formar el aducto d;

tratar d con una base para producir ácido carboxílico e;

activar el ácido pirazol carboxílico e mediante conversión en el cloruro de ácido carboxílico g; y

hacer reaccionar el cloruro de ácido pirazol carboxílico g con una amina HNR⁴R⁵ en presencia de una base para producir el compuesto de amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico h de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

en el que R², R⁴ y R⁵ son los restos apropiados para el compuesto de producto final relevante de la hbox{reivindicación 1.}

 

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