Heterociclos como moduladores del canal de potasio.

Un compuesto de Fórmula (IX):

o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables,

R11 y R12están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, haloalquilo C1-8, -CN, alquilo C1-8, alcoxilo C1-8, ariloxilo y arilalcoxilo C1-8;

R13está seleccionadoentre el grupo que consiste en alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-8, arilalquilo C1-6, cicloalquil C3-8alquilo C1-8, heteroarilo y heteroarilalquilo C1-6, en el que la porción aromática del grupo R13 está opcionalmentesustituida por 1-3 sustituyentes Ra, cada Raestá seleccionado de forma independiente entre el grupo que consiste enhalógeno, haloalcoxilo C1-8, alcoxilo C1-8, haloalquilo C1-8, -CN y Rb, en el que Rb es alquilo C1-8 opcionalmentesustituido con entre 1-2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -CN, -OH, haloalcoxilo C1-8 o alcoxilo C1-8; ocualquiera de dos sustituyentes Ra adyacentes junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillocarbocíclico de 5 o 6 miembros,opcionalmente sustituido con un alquilo C1-8;

R14está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquil C3-8 alquilo C1-8, arilo,arilalquilo C1-8, alcoxilo C1-8, arilalcoxilo C1-8, heterocicloalquilo C4-5, heterocicloalquil C4-5 alquilo C1-8, Rc, -NHRd y -N(Rd)2, en el que Rc es alquilo C1-8 sustituido con entre 1-2 miembros seleccionados entre -OH, -CH2N(Rd)2, -OC(O)C1-8 alquilo, -OC(O), alcoxilo o ariloxilo C1-8 y Rd es alquilo C1-8 o arilalquilo C1-8, en el que la porción aromáticadel grupo R14 está opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes Re seleccionados de forma independiente entre elgrupo que consiste en halógeno, haloalquilo C1-8, alquilo C1-8, alcoxilo C1-8, -CN o haloalcoxilo, -OH, -OC(O)O-Rf, -OC(O)Rf, -OC(O)NHRf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -SO2NH2, -S(O)2NHRf, -S(O)2N(Rf)2, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf, -C(O)NH2, -C(O)NHRf, -C(O)N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)H, en el que cada Rf es de forma independiente unalquilo C1-8; y la porción de cicloalquilo del grupo R14 está opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentesseleccionados entre halógeno, alquilo C1-8; u opcionalmente fusionada con un anillo aromático de 5 o 6 miembrosque tiene entre 0-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O, o S;

R15 es H o -C(O) alquilo C1-8;

Z1 es ≥N- o ≥C(R16)- y Z2 es ≥N- o ≥C(R17)-, en el que R16 y R17 son cada uno de forma independiente -H, alquilo C1-8, halógeno, -CN, haloalquilo C1-8, o -N(R8)2, en el que Rg es, de forma independiente -H, alquilo C1-8 o arilalquilo C1-8, con la condición de que Z1 y Z2 no sean simultáneamente ≥N-;

en cada aparición, "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, es un radical de hidrocarburo de cadena30 lineal o ramificada, completamente saturado, no sustituido a no ser que se especifique otra cosa;

en cada aparición, "cicloalquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente es un radical de hidrocarburo cíclico,completamente saturado no sustituido, a no ser que se especifique otra cosa, y

en cada aparición, "arilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente es un radical de hidrocarburo aromáticomonovalente monocíclico, bicíclico o policíclico poliinsaturado.

Heterociclos como moduladores del canal de potasio Antecedente de la invención Los canales de iones son proteínas celulares que regulan el flujo de iones, incluyendo calcio, potasio, sodio y cloruro, hacia el interior y el exterior de las células. Estos canales están presentes en todas las células humanas y afectan procesos tales como la transmisión nerviosa, la contracción muscular y la secreción celular. Entre los canales de iones, los canales de potasio son los más ubicuos y diversos, encontrándose en una variedad de células animales tales como el tejido nervioso, muscular, glandular, inmune, reproductor, y epitelial. Estos canales permiten el flujo de potasio hacia el interior y el exterior de las células en determinadas condiciones. Por ejemplo, el flujo hacia el exterior de iones de potasio tras la apertura de estos canales convierte el interior de la célula en más negativo, contrarrestando las tensiones de despolarización aplicadas a la célula. Estos canales están regulados, por ejemplo, por la sensibilidad al calcio, regulación por tensión, segundos mensajeros, ligandos extracelulares, y sensibilidad al ATP.

Los canales de potasio están asociados con numerosos procesos fisiológicos, incluyendo la regulación del latido cardíaco, la dilatación de las arterias, la liberación de la insulina, le excitabilidad de las células nerviosas, y la regulación del transporte renal de electrolitos. Los canales de potasio están constituidos por subunidades alfa que están clasificadas en al menos 8 familias, en función de similitudes estructurales y funcionales previstas (Wei y col., Neuropharmacology 35 (7) : 805-829 (1997) ) . Tres de estas familias (Kv, relacionada con eag, y KQT) comparten un motivo común de seis dominios transmembrana y están reguladas principalmente por tensión. Las otras dos familias, CNG y SK/IK, contienen también este motivo pero están reguladas por nucleótidos cíclicos y calcio, respectivamente. Las otras tres familias de las subunidades alfa del canal de potasio tienen modelos distintos de dominios transmembrana. Los canales de potasio de la familia Slo, o los canales BK tienen siete dominios transmembrana (Meera y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (25) : 14066-71 (1997) ) y están regulados por tensión y por el calcio o el pH (Schreiber y col., J. Biol. Chem. 273: 3509-16 (1998) ) . Otra familia, la de los canales de potasio rectificadores internos (Kir) , pertenece a una familia estructural que contiene dos dominios transmembrana, y una octava familia funcionalmente diversa (TP, o de “doble poro”) contiene dos repeticiones en tándem de este motivo rectificador interno.

Los canales de potasio están normalmente formados por cuatro subunidades alfa, y pueden ser homoméricos (compuestos de subunidades alfa idénticas) o heteroméricos (compuestos por dos o más tipos distintos de sub unidades alfa) . Adicionalmente, se ha encontrado a menudo que los canales de potasio preparados a partir de subunidades Kv, KQT y Slo o BK contienen subunidades auxiliares o beta adicionales, estructuralmente distintas. Estas subunidades no forman por si mismas canales de potasio, sino que en su lugar actúan como subunidades auxiliares para modificar las propiedades funcionales de los canales formados por subunidades alfa. Por ejemplo, las subunidades Kv beta son citoplásmicas y se sabe que aumentan la expresión superficial de los canales Kv y/o modifican la cinética de inactivación del canal (Heinemann y col., J. Physiol. 493: 625-633 (1996) ; Shi y col., Neuron 16 (4) : 843-852 (1996) ) . En otro ejemplo, la subunidad beta de la familia KQT, minK, cambia principalmente la cinética de activación (Sanguinetti y col., Nature 384: 80-83 (1996) ) .

Los canales de potasio Slo o BK son canales de potasio de gran conductancia que se encuentran en una amplia variedad de tejidos, en el sistema nervioso central y periférico. Tienen un papel clave en la regulación de procesos tales como la integración muscular, la contracción muscular y la secreción de hormonas. Pueden estar también implicados en procesos tales como la diferenciación de linfocitos y la proliferación celular, la diferenciación de espermatocitos y la motilidad del esperma. Se han clonado tres subunidades alfa de la familia Slo, es decir, Slo1, Slo2, y Slo3 (Butler y col., Science 261: 221-224 (1993) ; Schreiber y col., J. Biol. Chem., 273: 3509-16 (1998) ; y Joiner y col., Nature Neurosci. 1: 462-469 (1998) ) . Estos miembros de la familia Slo han mostrado estar regulados por tensión y/o calcio, y/o regulados por el pH intracelular.

Algunos miembros de la familia Kv de los canales del potasio se han vuelto a renombrar recientemente (véase, Biervert, y col., Science 279: 403-406 (1998) ) . KvLQT1 se renombró como KCNQ1, y los canales relacionados con KvLQT1 (KvLR1 y KvLR2) se renombraron como KCNQ2 y KCNQ3, respectivamente. De forma más reciente, se identificaron miembros adicionales de la subfamilia KCNQ. Por ejemplo, KCNQ4 se identificó como un canal expresado en células sensoriales externas del cabello (Kubisch, y col., Cell 96 (3) : 437-446 (1999) ) . KCNQ5 (Kananura y col., Neuroreport 11 (9) : 2063 (2000) ) , KCNQ 2/3 (Main y col., Mol. Pharmacol. 58: 253-62 (2000) , KCNQ 3/5 (Wickenden y col., Br. J. Pharma 132: 381 (2001) ) y se ha descrito también recientemente KCNQ6.

KCNQ2 y KCNQ3 han demostrado ser canales de potasio específicos del sistema nervioso asociados con convulsiones neonatales familiares benignas (“BFNC”) , un tipo de epilepsia idiopática generalizada (véase, Leppert, y col., Nature 337: 647-648 (1989) ) . Estos canales se han relacionado con los canales de corriente M (véase, Wang, y col., Science 282: 1890-1893 (1998) ) . El descubrimiento y la caracterización de estos canales y corrientes proporcionan pistas útiles sobre la forma en que estos canales de potasio dependientes de tensión (Kv) funcionan en diferentes entornos, y la forma en que responden a diferentes mecanismos de activación. Dicha información ha conducido ahora a la identificación de los moduladores de los canales de potasio KCNQ2 y KCNQ3 o de la corriente M, y al uso de dichos moduladores como agentes terapéuticos.

Resumen de la invención La presente invención se refiere al uso de determinados heterociclos como moduladores del canal de potasio y al tratamiento de las enfermedades en las que está implicado un canal de potasio. Adicionalmente, la presente invención se refiere a compuestos novedosos que son útiles como moduladores del canal de potasio. En particular, la presente invención proporciona heterociclos y sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediante la modulación del flujo de iones potasio, a través de los canales de potasio dependientes de tensión.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (IX) .

o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, R11 y R12están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en –H, halógeno, haloalquilo C1-8, -CN, alquilo C1-8, alcoxilo C1-8, ariloxilo y arilalcoxilo C1-8; R13está seleccionadoentre el grupo que consiste en alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-8, arilalquilo C1-6, cicloalquil C3-8 alquilo C1-8, heteroarilo y heteroarilalquilo C1-6, en el que la porción aromática del grupo R13 está opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes Ra, cada Raestá seleccionado de forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, haloalcoxilo C1-8, alcoxilo C1-8, haloalquilo C1-8, -CN y Rb, en el que Rb es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con entre 1-2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -CN, -OH, haloalcoxilo C1-8 o alcoxilo C1-8; o cualquiera de dos sustituyentes Ra adyacentes junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo C1-8; R14está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquil C3-8 alquilo C1-8, arilo, arilalquilo C1-8, alcoxilo C1-8, arilalcoxilo C1-8, heterocicloalquilo C4-5, heterocicloalquil C4-5 alquilo C1-8, Rc, -NHRd y – N (Rd) 2, en el que Rc es alquilo C1-8 sustituido con entre 1-2 miembros seleccionados entre -OH, -CH2N (Rd) 2, OC (O) C1-8 alquilo, -OC (O) , alcoxilo o ariloxilo C1-8 y Rd es alquilo C1-8 o arilalquilo C1-8, en el que la porción aromática del grupo R14 está opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes Re seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, haloalquilo C1-8, alquilo C1-8, alcoxilo C1-8, -CN o haloalcoxilo, -OH, -OC (O) O-Rf, -OC (O) Rf, -OC (O) NHRf, -OC (O) N (Rf) 2, -S (O) Rf, -S (O) 2Rf, -SO2NH2, -S (O) 2NHRf, -S (O) 2N (Rf) 2, -NHS (O) 2Rf, NRfS (O) 2Rf, -C (O) NH2, -C (O) NHRf, -C... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (IX) :

o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, R11 y R12están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en –H, halógeno, haloalquilo C1-8, -CN, alquilo C1-8, alcoxilo C1-8, ariloxilo y arilalcoxilo C1-8; R13está seleccionadoentre el grupo que consiste en alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-8, arilalquilo C1-6, cicloalquil C3-8 alquilo C1-8, heteroarilo y heteroarilalquilo C1-6, en el que la porción aromática del grupo R13 está opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes Ra, cada Raestá seleccionado de forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, haloalcoxilo C1-8, alcoxilo C1-8, haloalquilo C1-8, -CN y Rb, en el que Rb es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con entre 1-2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -CN, -OH, haloalcoxilo C1-8 o alcoxilo C1-8; o cualquiera de dos sustituyentes Ra adyacentes junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo C1-8; R14está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquil C3-8 alquilo C1-8, arilo, arilalquilo C1-8, alcoxilo C1-8, arilalcoxilo C1-8, heterocicloalquilo C4-5, heterocicloalquil C4-5 alquilo C1-8, Rc, -NHRd y – N (Rd) 2, en el que Rc es alquilo C1-8 sustituido con entre 1-2 miembros seleccionados entre -OH, -CH2N (Rd) 2, OC (O) C1-8 alquilo, -OC (O) , alcoxilo o ariloxilo C1-8 y Rd es alquilo C1-8 o arilalquilo C1-8, en el que la porción aromática del grupo R14 está opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes Re seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, haloalquilo C1-8, alquilo C1-8, alcoxilo C1-8, -CN o haloalcoxilo, -OH, -OC (O) O-Rf, -OC (O) Rf, -OC (O) NHRf, -OC (O) N (Rf) 2, -S (O) Rf, -S (O) 2Rf, -SO2NH2, -S (O) 2NHRf, -S (O) 2N (Rf) 2, -NHS (O) 2Rf, NRfS (O) 2Rf, -C (O) NH2, -C (O) NHRf, -C (O) N (Rf) 2, -C (O) Rf, -C (O) H, en el que cada Rf es de forma independiente un alquilo C1-8; y la porción de cicloalquilo del grupo R14 está opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-8; u opcionalmente fusionada con un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene entre 0-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O, o S; R15 es H o –C (O) alquilo C1-8; Z1 es =N-o =C (R16) -y Z2 es =N-o =C (R17) -, en el que R16 y R17 son cada uno de forma independiente –H, alquilo C18, halógeno, -CN, haloalquilo C1-8, o –N (R8) 2, en el que Rg es, de forma independiente –H, alquilo C1-8 o arilalquilo C18, con la condición de que Z1 y Z2 no sean simultáneamente =N-; en cada aparición, “alquilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente, es un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, completamente saturado, no sustituido a no ser que se especifique otra cosa; en cada aparición, “cicloalquilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente es un radical de hidrocarburo cíclico, completamente saturado no sustituido, a no ser que se especifique otra cosa, y en cada aparición, “arilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente es un radical de hidrocarburo aromático monovalente monocíclico, bicíclico o policíclico poliinsaturado

2. El compuesto, sal, hidrato o solvato de la reivindicación 1, en el que R15 es H.

3. El compuesto, sal, hidrato o solvato de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (IXa) :

en la que R16 y R17 son cada uno de forma independiente –H, alquilo C1-8, halógeno, -CN, haloalquilo C1-8, haloalcoxilo C1-8, -ORg o –N (Rg) 2, en la que Rg es de forma independiente –H, alquilo C1-8 o arilalquilo C1-8.

4. El compuesto, sal, hidrato o solvato de la reivindicación 3, en el que R15 es -H

5. El compuesto, sal, hidrato o solvato de la reivindicación 1, que tiene una Fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en:

en las que R16 y R17 son cada uno de forma independiente –H, alquilo C1-8, halógeno, CN, haloalquilo C1-8, o –N (Rg) 2, en el que Rg es independientemente –H, alquilo C1-8 o arilalquilo C1-8; los subíndices m y n son cada uno de forma independiente un entero de 0-3; R13aestá seleccionado entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R18 y R19están seleccionados cada uno de forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, haloalcoxilo C1-8, alcoxilo C1-8, haloalquilo C1-8, -CN y Rb, y

R23 y R24 son cada uno de forma independiente –H, alquilo C1-8, halógeno, haloalquilo C1-8, -CN, -NH2, -NH alquilo C1-8, N (alquilo C1-8) 2 o Re.

6. El compuesto, sal, hidrato o solvato de la reivindicación 5, en el que R15 es –H.

7. El compuesto, sal, hidrato o solvato de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (IXb) :

8. El compuesto, sal, hidrato o solvato de la reivindicación 7, que tiene una Fórmula seleccionada entre:

en las que los subíndices p y q son cada uno de forma independiente un entero de 0-3, y R20 y R21están seleccionados cada uno de forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, haloalcoxilo C1-8, alcoxilo C1-8, haloalquilo C1-8, -CN y Rb.

9. El compuesto, sal, hidrato o solvato de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (IXc) :

10. El compuesto, sal, hidrato o solvatode la reivindicación 9, que tienen la Fórmula:

en la que el subíndice r es un entero de 0-3, y R22está seleccionado entre halógeno, haloalcoxilo C1-8, alcoxilo C1-8, 10 haloalquilo C1-8, -CN o Rb.

11. El compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R11 es -H, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3, -Cl, PhO-, Ph-CH2CH2O. o PhCH2O-.

12. El compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que, R12 es -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, PhO-, Ph-CH2CH2O-o PhCH2O-.

13. El compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en el que R11 es -H, -CH3, =CF3, -OCH3, -Cl, PhO-o PhCH2O-y R12 es -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3, PhO-, PhCH2O-u -OCH3.

14. El compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que R11 es –H y R12 es –Cl, -CH3 o -CF3.

15. El compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R16está seleccionado 20 entre –H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, y halógeno.

16. El compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y 9-10, en el que R17está seleccionado entre –H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, y halógeno.

17. El compuesto, sal, hidrato o solvato de la reivindicación 1-8, en el que R16está seleccionado entre -H, -F, -CF3, CH3 y -N (CH3) (CH2Ph) .

18. El compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y 9-10, en el que R17está seleccionado entre -H, -F; -CF3, CH3 y -N (CH3) (CH2Ph) .

19. El compuesto, sal, hidrato o solvato de la reivindicación 1, en el que R16 y R17 son –H.

20. El compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R13está seleccionado entre el grupo que consiste en alquenilo C2-8, cicloalilo C3-8, arilalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 alquilo C1-8, y un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O, o S, en el que el resto arilo o heteroarilo del grupo R13 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes Ra, cada Raestá seleccionado de forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, -OCF3, alcoxilo C1-8, -CF3, -CN, hidroxialquilo C1-8, alcoxi C1-8 alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cianoalquilo C1-8, haloalcoxi C1-8 alquilo C1-8; u opcionalmente cualquiera de dos sustituyentes Ra adyacentes junto con los átomos a los cuales se unen forman una anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con un alquilo C1-8.

21. El compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R13está seleccionado entre el grupo que consiste en:

i) alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8 alquilo C1-8; ii) bencilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirizinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo o 1, 3, 5-triazin-2-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre -F, Br, Cl, I, -CH3, alquilo C1-8, isopropilo, -CF3, -CN, -C (CH3) 2CN, -OCF3, alcoxilo C1-4 o -CHF2; y iii) 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-benzotiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-8.

22. El compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R13está seleccionado entre el grupo que consiste en vinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, ciclopropilo, 2, 2-dimetilpropilo, 2-fluorobencilo, 3fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 6-fluoro-3-piridilo, 2-fluoro-3-piridilo, 4-fluoro-3-piridilo, 5-fluoro-3-piridilo, -6-ciano-3piridilo, 2-ciano-3-piridilo, 4-ciano-3-piridilo, 5-ciano-3-piridilo, 6-fluoro-2-piridilo, 3-fluoro-2-piridilo, 4-fluoro-2-piridilo, 5-fluoro-2-piridilo, 6-trifluorometil-2-piridilo, 3-trifluorometil-2-piridilo, 4-trifluorometil-2-piridilo, 5-trifluorometil-2-piridilo, 4-trifluorometil-3-piridilo, 5-trifluorometil-3-piridilo, 6-trifluorometil-3-piridilo, 5-metil-2-piridilo, 3-metil-2-piridilo, 4-metil2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, benzotiazol-2-ilo, 2-pirimidinilo, 3-cloro-2-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 5-cloro-2-piridilo, 6cloro-2-piridilo, 3-metoxi-2-piridilo, 4-metoxi-2-piridilo, 5-metoxi-2-piridilo, 6-metoxi-2-piridilo, 1-isopropil-4-pirazolilo, ciclohexilmetilo, ciclohexilo, 3-metil-1-butilo, ciclopentilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 5-metil-2tiazolilo y 4-metil-2-tiazolilo.

23. El compuesto, sal, hidrato o solvato de la reivindicación 7 u 8, en el que R13 es 2, 2-dimetilpropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilo, 2-tiazolilo, benzotiazol-2-ilo, 6-trifluorometill-2-piridilo, 3-trifluorometil-2-piridilo, 4trifluorometil-2-piridilo o 5-trifluorometil-2-piridilo.

24. El compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y 9-10, en el que R13 es cicloalquilo C3-8 o cicloalquil C3-8 alquilo C1-4.

25. El compuesto, sal, hidrato o solvato de la reivindicación 24, en el que R13está seleccionado entre el grupo que consiste en ciclopropilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

26. El compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R14 se detecta entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8 alquilo C1-8, arilalquilo C1-8, alcoxilo C1-8, arilalcoxilo C1-8, heterocicloalquilo C4-5, heterocicloalquil C4-5 alquilo C1-8, hidroxilalquilo C1-8, alquil C1-8C (O) O-alquilo C1-8, alcoxi C1-8 alquilo C1-8 o ariloxialquilo C1-8, -NHRd y –N (Rd) 2, en el que Rd es alquilo C1-8 o arilalquilo C1-8 en el que la porción aromática del grupo R14 está opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, haloalquilo C1-8, alquilo C1-8, alcoxilo C1-8, -CN o haloalcoxilo y la porción cicloalquilo del grupo R14 está opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-8 u opcionalmente fusionada con un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene entre 0-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O, o S.

27. El compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R14está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alcoxilo C1-8, heterocicloalquilo C4-5, heterocicloalquil C45 alquilo C1-8, hidroxilalquilo C1-8, alquil C1-8 -C (O) O-alquilo C1-8, alcoxi C1-8 alquilo C1-8, -NH (alquilo C1-8 ) y-N (alquilo C1-8) 2, fenilo, fenilalquilo C1-8, fenilalcoxilo C1-8, fenil-C (O) O-alquiloC1-8, fenoxialquilo C1-8 o (fenilalquilo C1-8 ) NH-, cicloalquil C3-8-ccloalquil C3-8 alquilo C1-8, en el que cada resto fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 miembros seleccionados de forma independiente entre halógeno, -CF3, -CN, alquilo C1-8 o alcoxilo C1-8; y cada resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados entre halógeno y alquilo C1-8 u opcionalmente fusionado con un anillo de fenilo.

28. El compuesto, sal, hidrato o solvato de la reivindicación 27, en el que R14está seleccionado entre el grupo que consiste en -CH3, -CF3, 4-fluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2, 2dimetilopropilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, ciclopentilmetilo, Ph (CH3) CH2-, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, PhCH2CH2-, 2-trifluorometilbencilo, 3trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 4-cianobencilo, 3, 4-difluorobencilo, 3, 5difluorobencilo, 3, 6-difluorobencilo, 2, 6-difluorobencilo, 2, 4, 4-trimetilpentilo, 2-fluoro-6-clorobencilo, 2-fluoro-3

clorobencilo, 2-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-5-clorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3-fluoro-5-clorobencilo, 3-fluoro6-clorobencilo, 3, 4-diclorobencilo, 3, 5-diclorobencilo, 3, 6-diclorobencilo, 2, 6-diclorobencilo, 2-metilbencilo, 3metilbencilo, 4-metilbencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2-metil-3, 3, 3-trifluoropropilo, benciloxilo, 2metilbutilo, CN-CH2CH2CH2-, (CH3) 2CHCH (CH3) -, 3, 3-dimetilbutilo, ciclopropiletilo, 4, 4, 4-trifluorobutilo, (biciclo[2, 2, 1] 5 heptan-2-il) metilo, (1-metilciclohexil) metilo, (1-metilciclopentil) metilo, (CH3) 3CCH (OH) -, ciclobutilmetilo, CH3C (O) OCH2C (CH3) 2CH2-, (OH) CH2C (CH3) 2CH2-, 1, 1-difluoro-2, 2-dimetilpropilo, t-butoximetilo, t-butoxietilo, 2- (4fluorofenil) etilamino, 4-fluorobencilamino, t-butilamino, 2-ciano-2-metilpropilo, ciclopentiletilo, Ph-O-CH2-Ph-O-CH (CH3) -, 4-fenoxibencilo, PhCH2-OCH2-, 2-tetrahidropiranilo, 3, 4-diclorofenoximetilo, 3, 5-diclorofenoximetilo, 3, 6diclorofenoximetilo, 2, 3-diclorofenoximetilo, 2, 4-diclorofenoximetilo, 2, 5, -diclorofenoximetilo, 2, 6-diclorofenoximetilo,

2-fluorofenoxietilo, 3-fluorofenoxietilo, 4-fluorofenoxietilo, (tetrahidropiran-4-il) metilo, 3, 3-dimetilbutilo, 2trifluorometoxibencilo 3-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometoxibencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, cicloheptilo, 2-indanilo, 1-indanilo, isobutilo, 3, 3-difluorociclopentilmetilo, 4, 4difluorociclohexilo, 2, 2-difluorociclopropilo, (R) -CF3CH (CH3) CH2-, (S) -CF3CH (CH3) CH2-, CH3C (O) OCH (t-butilo) -, HOCH (t-butilo) -, 2-tetrahidrofuranilo,

en las que la línea ondulada indica el punto de unión del resto de la molécula.

29. El compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R14está seleccionado entre el grupo que consiste en 3, 4-difluorobencilo, ciclobutilo, -CH (s-OH) -t-Bu, -CH2-t-Bu, -CH2CH (CF3) CH3, (R) CH2CH (CF3) CH3, (S) -CH2CH (CF3) CH3, -CH2CH (CF3) CH3, ciclohexilmetilo, -CH (CH3) CH (CH3) 2, 4-fluorobencilo, 3

fluorobencilo, ciclobutilmetilo, -CH2CH2-t-Bu, 4-fluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, -CH (CH3) -t-Bu, (R) -2-tetrahidrofuranilo, -CH2CH (CH3) CF3, ciclopentilo, -CH2CH2CF3, 3, 3-difluorociclopentilmetilo, 4, 4-difluorociclohexilo y 2, 2difluorociclopropilo.

30. El compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R11, R16 y R17 son H.

31. El compuesto, sal, hidrato o solvato de la reivindicación 7 u 8, en el que R11 y R16 son –H.

32. El compuesto, sal, hidrato o solvato de la reivindicación 9 o 10, en el que R11 y R17 son –H.

33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal, hidrato o solvato de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

34. Un compuesto, sal, hidrato o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 para uso en una actividad moduladora de un canal de iones potasio en un sujeto.

35. Un compuesto, sal, hidrato o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 para su uso en el tratamiento de un trastorno o dolencia seleccionado entre el grupo que consiste en migraña, ataxia, enfermedad de Parkinson, trastornos bipolares, neuralgia del trigémino, espasticidad, trastornos del humor, tumores cerebrales, trastornos psicóticos, mioquimia, convulsiones, epilepsia, ictus, pérdida de audición y visión, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria relacionada con la edad, deficiencias en el aprendizaje, degeneración de la retina, dolor, ansiedad, degeneración neuronal, enfermedades de las neuronas motoras e incontinencia urinaria.