Compuesto de formula I, **Fórmula** R1 R7 R5 R6 X NH2 O I N R4 R2 R3 donde X es (CH2)p,

p es 0 - 5, R1 es Ar o Het, R2, R3, R4, R6, R7 son H, R5 es Hal, Ar es arilo, Het es heteroarilo, y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones

La presente invención se refiere a los oxindoles, su uso como activadores o inhibidores de proteína cinasas, un método para su fabricación, su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y su uso para la fabricación de una composición farmacéutica.

Antecedentes de la invención

Las proteína cinasas están implicadas en las rutas de señalización para actividades celulares tan importantes como las respuestas a señales extracelulares y los puntos de regulación del ciclo celular. La inhibición o activación de proteína cinasas específicas proporciona un medio de intervención en estas rutas de señalización, por ejemplo, para bloquear el efecto de una señal extracelular, para liberar a una célula del punto de regulación del ciclo celular, etc. Los defectos en la actividad de las proteína cinasas se asocian con diversas afecciones patológicas o clínicas, en las que existe un defecto en la señalización mediada por dichas proteína cinasas. Entre estas afecciones se incluyen aquellas asociadas con defectos en la regulación del ciclo celular o en la respuesta a señales extracelulares, como trastornos inmunológicos, enfermedades autoinmunes e inmunodeficiencias; trastornos hiperproliferativos, que pueden ser psoriasis, artritis, inflamación, endometriosis, deformidad cicatricial, cáncer, etc.

La activación aberrante de la ruta de señalización de Ras-Raf-MAP cinasa contribuye al proceso de oncogénesis, es decir, la conversión de una célula normal en una célula maligna. Se han dilucidado muchos detalles moleculares, cómo el módulo de señalización de la MAPK inicia la proliferación o inhibe la respuesta apoptótica, explicando así cómo se puede alterar el equilibrio homeostático entre la proliferación y la muerte celular. MKK1 y MKK2, también conocidas como MEK1 y MEK2, representan un elemento clave en esta cascada de señalización. Las MEK son activadas mediante la fosforilación por la cinasa Raf que, a su vez, fosforila y activa sus sustratos auténticos ERK1 y ERK2. Las mutaciones oncogénicas de Ras, las mutaciones en la cinasa efectora B-Raf e incluso la sobreexpresión y mutación de factores de crecimiento pueden llevar a una activación persistente de la ruta de MAPK, justificando el potencial de los inhibidores de dicha ruta a nivel de Raf, MEK o ERK como agentes terapéuticos antioncogénicos prometedores.

Por tanto, se pueden usar compuestos que son activos en la modulación de proteína cinasas purificadas, por ejemplo, la modulación de la fosforilación de un sustrato específico en presencia del compuesto, para el tratamiento de enfermedades y afecciones dependientes de proteína cinasas, como cáncer, crecimiento tumoral, arterosclerosis, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias y similares, en mamíferos.

Los amino-oxindoles se conocen a partir de los documentos WO9952869, WO9962882, WO04026829, WO04009546, WO04009547, EP104860, US4145422, WO03027102 y WO0149287. La 3-(1-amino-2-fenil-etiliden)-1metil-1,3-dihidro-indol-2-ona se conoce a partir de Wenkert, E. y col., J. Am. Chem. Soc. (1958), 80, 4899-4903 y la 3-(amino-fenil-metilen)-1,3-dihidroindol-2-ona se conoce a partir de Stauss, U. y col., Helv. Chim. Acta (1972), 55(3), 771-780.

Se conocen compuestos descritos como posibles inhibidores de MEK a partir, por ejemplo, de los documentos WO03062191, WO04056789, WO03077914, WO03077855, WO04041811 y WO04048386.

De este modo, puesto que sigue existiendo una necesidad de agentes terapéuticos ventajosos, un objeto preferido de la presente invención era proporcionar nuevos compuestos farmacéuticamente activos. Un objetivo particularmente preferido de la presente invención era proporcionar moduladores eficaces de una o más proteína cinasas, especialmente seleccionadas a partir del grupo compuesto por Raf, MEK, PKB, Tie2, PDGFR, Met, SGK1, IGF1R y VEGFR.

Breve descripción de la invención

Sorprendentemente, los compuestos con fórmula general I muestran actividades farmacéuticas ya que actúan como moduladores eficaces (activadores

o inhibidores) de una o más proteína cinasas seleccionadas entre el grupo compuesto por Raf, MEK, PKB, Tie2, PDGFR, Met, SGK1, IGF1 R y VEGFR.

Por tanto, una realización de la presente invención son compuestos de fórmula I, Compuesto de fórmula I,

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

I

**(Ver fórmula)**

R4

**(Ver fórmula)**

es (CH2)p,

p es 0 –5,

R1 es Ar o Het,

R2, R3, R4, R6, R7 son H,

y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

Una realización especialmente preferida de la presente invención son compuestos según la fórmula I, seleccionados entre el grupo compuesto por a) 3-(amino-fenil-metilen)-5-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona, b) 3-(amino-fenil-metilen)-5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona y las sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

Las sales adecuadas y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos según la invención son sales convencionales no tóxicas que incluyen sales de adición de ácido como sales de ácidos orgánicos (p. ej., acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, formato y toluenosulfonato), sales de ácidos inorgánicos (p. ej., hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato y fosfato), sales con un aminoácido (p. ej., arginina, ácido aspártico y ácido glutámico) o sales de metales como sales de metales alcalinos (p. ej., sal sódica y sal de potasio) y sales de metales alcalinotérreos (p. ej., sal de calcio, sal de magnesio), sales de amonio o sales de bases orgánicas (p. ej., sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de metilpiridina, sal de diciclohexilamina y sal de N,N'-dibenciletilendiamina).

El término «derivados farmacéuticamente utilizables» o «derivados farmacéuticamente aceptables» se considera que significa, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención y compuestos profármacos así denominados. El término se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un éster o una amida que, tras su administración a un mamífero, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o un metabolito activo del mismo. Dichos derivados son evidentes para los expertos en la material, sin excesiva experimentación, y con referencia a las enseñanzas de Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5ª edición, Vol. 1: Principles and Practice, que se incorpora en este documento por referencia al grado en que muestra los derivados fisiológicamente funcionales.

El término «derivados profármacos» se considera que significa, por ejemplo, compuestos de la presente invención que han sido modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos y que son rápidamente escindidos en el organismo, liberando así principios activos según la invención. Estos también incluyen derivados de polímeros biodegradables de los compuestos según la invención, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

La invención también se refiere a mezclas de los compuestos según la invención, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros, por ejemplo, en la proporción 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Estas son mezclas particularmente preferibles de compuestos estereoisoméricos.

Adicionalmente, la invención comprende las formas poliméricas de los compuestos según la invención, por ejemplo, las formas amórficas y polimórficas cristalinas.

Según se usa en este documento, el término «solvato» se refiere preferiblemente a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto y un solvente. El término solvatos de los compuestos se considera, por tanto, que significa aducciones de moléculas inertes de solvente sobre los compuestos, que se forman debido a sus fuerzas mutuas de atracción. Dichos solventes, para el propósito de la invención, pueden no interferir con la...

Reivindicaciones

1. Compuesto de fórmula I,

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

I

**(Ver fórmula)**

R4

**(Ver fórmula)**

R3

donde

X es (CH2)p,

p es 0 –5,

R1 es Ar o Het,

R2, R3, R4, R6, R7 son H,

R5 es Hal,

Ar es arilo,

Het es heteroarilo,

y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente

aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporcio

nes.

2. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo compuesto por a) 3-(amino-fenil-metilen)-5-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona, b) 3-(amino-fenil-metilen)-5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

3. Método para la fabricación de un compuesto según la fórmula I, caracterizado porque, a) un nitrilo aromático o heteroaromático según la fórmula II,

N X R1R7 II

donde R1, R7 y X son como se define en la reivindicación 1, reacciona con un alcohol de cadena lineal o ramificada según la fórmula III,

HO R9 III

donde R9es (CH2)qy q es 1 – 10, y que el producto según la fórmula IV,

HN

**(Ver fórmula)**

X R1 R7 IV

donde R1, R7, R9 y X son como se define en la reivindicación 1, reacciona a continuación con un compuesto según la fórmula V,

**(Ver fórmula)**

O

V

**(Ver fórmula)**

R4

**(Ver fórmula)**

donde R2, R3, R4, R5 y R6 son como se define en la reivindicación 1, o

b) un compuesto de formula I se aísla y/o trata con un ácido o una base, para obtener la sal del mismo.

4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 o 2 como activador o inhibidor de proteína cinasas.

5. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque la proteína cinasa es MEK1 o MEK2.

6. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 o 2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos.

7. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque los trastornos son causados, mediados y/o propagados por proteína cinasas.

8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque las proteína cinasas son MEK1 o MEK2.

9. Uso según una de las reivindicaciones 6, 7 u 8, caracterizado porque los trastornos se seleccionan entre el grupo compuesto por trastornos hiperproliferativos y no hiperproliferativos.

10. Uso según una de las reivindicaciones 6, 7, 8 o 9, caracterizado porque el trastorno es no canceroso.

11. Uso según una de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9 o 1 0, caracterizada porque los trastornos se seleccionan entre el grupo compuesto por psoriasis, artritis, artritis reumatoide, inflamación, endometriosis, deformidad cicatricial, infección o enfermedades infecciosas, por ejemplo, infección por Helicobacter pylori, infección por el virus Influenza A, hiperplasia prostática benigna, inmunodeficiencias, enfermedad autoimmune,

enfermedades inmunológicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, fibrosis, ateroesclerosis, restenosis, enfermedad vascular, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal y trastornos de la angiogénesis, trastornos proliferativos de células mesangiales, nefropatía diabética, retinopatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplante de órganos, glomerulopatías, trastornos metabólicos y enfermedades neurodegenerativas.

12. Uso según una de las reivindicaciones 6, 7, 8 o 9, caracterizado porque el trastorno es cáncer.

13. Uso según una de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9 o 12, caracterizado porque los trastornos se seleccionan entre el grupo compuesto por melanoma, cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, carcinoma de pulmón no microcítico, cáncer espinocelular, cáncer de colon, cáncer de duodeno, cáncer ductal, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer hepático, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, mucosa bucal displásica, poliposis, cáncer bucal invasivo, cáncer de tiroides, linfoma, leucemia crónica y leucemia aguda.

14. Uso según una de las reivindicaciones 6 a 13, caracterizado porque una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos según una de las reivindicaciones 1 o 2 se administra en combinación con un compuesto seleccionado entre el grupo formado por moduladores de receptores de estrógenos, moduladores de receptores de andrógenos, moduladores de receptores retinoides, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de prenil-proteína proteasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la trans

criptasa inversa, inhibidores de receptores de factores de crecimiento e inhibidores de la angiogénesis.

15. Uso según una de las reivindicaciones 6 a 13, caracterizado porque una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos según una de las reivindicaciones 1 o 2 se administra en combinación con radioterapia y con un compuesto seleccionado entre el grupo formado por moduladores de receptores de estrógenos, moduladores de receptores de andrógenos, moduladores de receptores retinoides, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de prenil-proteína proteasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores de receptores de factores de crecimiento e inhibidores de la angiogénesis.

16. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos según una de las reivindicaciones 1 o 2.

17. Composición farmacéutica según la reivindicación 16, caracterizada porque contiene uno o más compuestos adicionales, seleccionados entre el grupo compuesto por excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, vehículos fisiológicamente aceptables y principios activos farmacéutica-mente aceptables distintos a los compuestos según una de las reivindicaciones 1 o 2.

18. Juego (kit) compuesto de envases separados de a) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos según una de las reivindicaciones 1 o 2, y

b) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más principios farmacéuticamente activos adicionales distintos a los compuestos según una de la reivindicaciones 1 o 2.