OXADIAZOLILPIRAZOLO-PIRIMIDINAS, COMO ANTAGONISTAS DE MGLUR2.

Un compuesto de la formula general (I)

Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mGluR2.

La presente invención, se refiere a compuestos de la formula (I); un procedimiento para la fabricación de éstos, a su uso para la preparación de medicamentos para tratar los trastornos del CNS, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

De una forma particular, la presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula general (I)

en donde,

o bien E y J son N, G es C y una de las L ó M es N, y la otra es CH;

o bien, L y G son N, E es C y J y M son CH

R¹ y R² son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, H, halógeno, alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido por una o más F, o por alcoxi C_1-6, alcoxi C_1-6 opcionalmente sustituido por una o más F;

R³ es H, -C(CH₃)₂OH, alquilo C₁-C₄ lineal, ó cicloalquilo C₁-C₆, los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en 1 a 6 F ó 2 OH;

A, se selecciona de entre el grupo consistente en arilo ó heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituidos por cuatro R^a;

R^a, es F, OH, amino, alquilo C₁-C₆ opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C₁-C₆, cicloalquilo C₁-C₄, -CO-R^b, SO₂-R^c ó SO²-NR^dR^e;

R^b, es amino;

R^c, es OH ó alquilo C₁-C₆;

R^d y R^e, pueden ser iguales o pueden ser diferentes la una con respecto a la otra, y se seleccionan de entre el grupo consistente en:

H;

alquilo C₁-C₆, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, ciano, OH, di(alquil C₁-C₆)amino, cicloalquilo C₃-C₆, ó heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo, ó heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

cicloalquilo C₃-C₆;

arilo; ó

heteroarilo de 5 ó 5 miembros;

ó bien, R^d y R^e, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 4 ó 6 miembros, que puede encontrarse sustituido por OH, ó alquilo C₁-C₆;

así como a las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

Se ha encontrado, de una forma sorprendente, el hecho de que, los compuestos de la fórmula general I, son antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato. Los compuestos de la fórmula I, se distinguen por sus propiedades terapéuticas valiosas.

En el sistema nervioso central (CNS - [del inglés, central nervous system ] -), la transmisión de estímulos, tiene lugar mediante la interacción de un neurotransmisor, el cual se envía mediante una neurona, con un neurorecep- tor.

El ácido L-glutámico, el neurotrasmisor más comúnmente existente, en el CNS, juega un rol interpretativo crítico, en un gran número de procesos psicológicos. Los receptores de estímulos glutamato-dependientes, se dividen en dos grupos principales. El primer grupo, forma canales ligando-controlados. Los receptores matabotrópicos de glutamato (mGluR), forman el segundo grupo principal y, adicionalmente, además, pertenecen a la familia de los receptores acoplados de proteína G.

En el momento presente, se conocen ocho grupos diferentes de estos mGluR, y de éstos, algunos de ellos, tienen incluso sub-tipos. En base a los parámetros estructurales, las diferentes influencias en las síntesis de los metabolitos secundarios y las diferentes afinidades a los compuestos químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores, pueden subdividirse en tres subgrupos: mGluR1 y mGluR5, pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3, pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8, pertenecen al grupo III. Los ligandos de los receptores metabotrópicos de glutamato que pertenecen al grupo II, pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como la psicosis, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y los déficits de la memoria.

Otras indicaciones tratables, en este sentido, son la función restringida del cerebro, provocada por las operaciones de derivación o "bypass" en los transplantes, suministro reducido de sangre al cerebro, lesiones o daños en la médula o cordón espinal, lesiones o daños en la cabeza, la hipoxia provocada por el embarazo, el paro cardíaco y la hipoglicemia. Otras indicaciones adicionalmente tratables, son el dolor crónico y el dolor agudo, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS,-[del inglés, amyitrophic lateral sclerosis]-), demencia causada por SIDA, daños o lesiones en el ojo, retinopatía, parkinsonismo idiomático, o parkinsonismo provocado por medicamentos, así como las condiciones o trastornos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, tales como, por ejemplo, los espasmos musculares, las convulsiones, la migraña, la incontinencia urinaria, la adicción a la nicotina, la adición a los opiatos, la ansiedad, los vómitos, la disquinesia, la depresión, el cáncer de colon, los trastornos del sueño, los trastornos del ritmo circardiano, y el glioma, puesto que, se ha encontrado el hecho de que, los antagonistas del mGLuR2, reducen la proliferación celular en las células del glioma humano (J. Neurochem., Marzo del 2003, 84 (6): 1288 - 95).

Los antagonistas del receptor mGluR2, de dan a conocer en la publicación de patente internacional WO 2055/40 171.

Los objetos de la presente invención, son compuestos de la fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, en sí mimas, y como substancias farmacéuticamente activas, su fabricación, medicamentos a base de un compuesto en concordancia con la invención y su producción, así como el uso de los compuestos en concordancia con la invención, en el control o la prevención de enfermedades de los tipos mencionados anteriormente, arriba y, respectivamente, para la producción de los correspondientes medicamentos.

Los compuestos de la fórmula (I), pueden también utilizarse en forma de sus profármacos. Son ejemplos de éstos, los N-óxidos, los ésteres de fosfatos, el ésteres de glicoamida, los conjugados de glicéridos, y por el estilo. Los profármacos, pueden añadir, al valor de los presentes compuestos, ventajas en la adsorción, la farmocinética en la distribución y el transporte al cerebro.

A menos de que indique expresamente de otro modo, los siguientes términos utilizados en la presente descripción, tienen las definiciones proporcionadas a continuación. El término "alquilo", significa residuos de hidrocarburos saturados, de cadena lineal o ramificada, con 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C_1-6), de una forma preferible, con 1 a 4 átomos de carbono, tales como etilo, n-propilo, i-burilo, t-burilo, así como aquellos grupos que se ilustran abajo, a continuación, con los compuestos ejemplificados de la invención.

El término "alcoxi", significa un residuo alquilo, en el sentido de la definición anteriormente proporcionada, arriba, vía un átomo de oxígeno. Los ejemplos de residuos "alcoxi C_1-6", incluyen a metoxi, etoxi, isopropoxi, así como a aquellos compuestos ejemplificados de la invención, que se citan en la parte que sigue de este documento, a continuación. Los ejemplos de alcoxi inferior, sustituido por uno o más halógenos, incluyen a los grupos 2,2,2-trifluoro- etoxi.

El término "amino", significa un grupo -NH₂.

El término "dialquilamino C_1-6", significa un grupo NR⁷R⁸, en donde, R⁷ y R⁸, son grupos alquilo C_1-6, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba. los ejemplos de grupos dialquilamino C_1-6, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los grupos di(metil)amino, di(etilamina), metiletilamino, así como a aquellos grupos que se ilustran con los compuestos ejemplificados de la invención,...

1. Un compuesto de la formula general (I)

en donde,

o bien E y J son N, G es C y una de las L ó M es N, y la otra es CH;

o bien, L y G son N, E es C y J y M son CH

R¹ y R² son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, H, halógeno, alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido por una o más F, o por alcoxi C_1-6, alcoxi C_1-6 opcionalmente sustituido por una o más F;

R³ es H, -C(CH₃)₂OH, alquilo C₁-C₄ lineal, ó cicloalquilo C₁-C₆, los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en 1 a 6 F ó 2 OH;

A, se selecciona de entre el grupo consistente en arilo ó heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituidos por cuatro R^a;

R^a, es F, OH, amino, alquilo C₁-C₆ opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C₁-C₆, cicloalquilo C₁-C₄, -CO-R^b, SO₂-R^c ó SO²-NR^dR^e;

R^b, es amino;

R^c, es OH ó alquilo C₁-C₆;

R^d y R^e, pueden ser iguales o pueden ser diferentes la una con respecto a la otra, y se seleccionan de entre el grupo consistente en:

H;

alquilo C₁-C₆, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, ciano, OH, di(alquil C₁-C₆)amino, cicloalquilo C₃-C₆, ó heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo, ó heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

cicloalquilo C₃-C₆;

arilo; ó

heteroarilo de 5 ó 5 miembros;

ó bien, R^d y R^e, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 4 ó 6 miembros, que puede encontrarse sustituido por OH, ó alquilo C₁-C₆;

así como a las sales farmacéuticamente aceptables de éste.

2. Un compuesto de la fórmula (I-a):

en donde, A y R¹ a R³, son tal y como de han definido en la reivindicación 1.

3. El compuesto de la fórmula (I-a), en donde;

R¹, es halo ó CF₃;

R², es H, halo, alquilo C_1-6, ó alcoxi C_1-6 opcionalmente sustituido por uno o más F;

R³, es H, linear alquilo C_1-4 lineal, de una forma preferible, metilo ó cicloalquilo C_3-4, de una forma preferible, ciclopropilo, el cual se encuentra opcionalmente sustituido por 1 a 6 F;

A, se selecciona de entre el grupo consistente en arilo, de una forma preferible, fenilo ó heteroarilo con 5 a 6 miembros, de una forma preferible, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo, opcionalmente sustituido por una a cuatro R^a;

R^a, es amino ó SO₂-NR^dR^e; con R^d y R^e siendo H;

así como las sales farmacéuticamente aceptables de éste.

4. El compuesto de la fórmula (I-a), en donde:

R¹, es Cl, F ó CF₃;

R², es H, F, Cl, metilo, OEt, CHF₂, CF₃, OCF₃ ó OCH₂CF₃;

R³, es H, metilo ó ciclopropilo los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por 2 ó 3 F;

A, se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo, opcionalmente sustituido por una R^a;

R^a, es amino ó SO₂-NR^dR^e; con R^d y R^e siendo H;

así como las sales farmacéuticamente aceptables de éste.

5. El compuesto de la fórmula (I-a), según la reivindicación 4, en donde, éste, se selecciona de entre el grupo consistente en:

4-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

3-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

3-(3-piridin-3-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

4-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

3-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

3-{5-[7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

4-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

4-{5-[7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

4-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

4-{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-5-il}-bencenosulfonamida;

3-{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-bencenosulfonamida;

3-(5-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-bencenosulfonamida;

3-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

4-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

Amida del ácido 5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;

Amida del ácido 5-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;

Amida del ácido 5-(5-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-tiofeno-2-sulfónico;

Amida del ácido 5-{5-[7-ciclopropil-5-(4-trifluoro-metilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;

4-{5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

3-{5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

Amida del ácido 5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;

Amida del ácido 5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;

Amida del ácido 5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;

Amida del ácido 5-{5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;

Amida del ácido 5-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;

Amida del ácido 5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;

Amida del ácido 5-{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofeno-2-sulfónico;

5-{5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

5-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

5-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;

3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

Amida del ácido 5-{5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;

3-{5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;

4-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

4-{5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

5-{5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

5-{5-[7-difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

5-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

5-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

5-{5-[7-difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

5-{5-[5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

5-(5-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina;

5-(5-{7-difluorometil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina;

5-{5-[5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

5-{5-[5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

5-{5-[7-difluorometil-5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

5-{5-[5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

5-{5-[5-(3,4-difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il-amina;

5-{5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;

5-{5-[5-(3,4-difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;

5-{5-[5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;

5-{5-[5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;

5-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;

5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;

5-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo