NUEVOS ANTIBIOTICOS DE PIPERIDINA.

Compuesto seleccionado de entre el grupo que comprende un compuesto de la fórmula

Nuevos antibióticos de piperidina.

La presente invención se refiere a nuevos antibióticos, composiciones farmacéuticas antibacterianas que los contienen y al uso de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, una infección bacteriana). Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles, eficaces contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo, entre otros, micobacterias y bacterias, aeróbicas y anaeróbicas, Gram positivas y Gram negativas.

El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva selectiva sobre los microorganismos para producir mecanismos de resistencia con base genética. La medicina moderna y el comportamiento socio-económico exacerban el problema del desarrollo de resistencia mediante la creación de situaciones de crecimiento lento para microbios patogénicos, por ejemplo, infecciones relacionadas con articulaciones artificiales, y promoviendo reservorios huésped a largo plazo, por ejemplo, pacientes inmuno-comprometidos.

En entornos hospitalarios, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. y Pseudomonas aeruginosa, fuentes principales de infecciones, se están convirtiendo en resistentes a multi-fármacos y, por lo tanto, en difíciles, sino imposibles, de tratar:

Nuevos organismos emergentes adicionales, tales como Acinetobacter, que han sido seleccionados durante terapia con los antibióticos usados en la actualidad, se están convirtiendo en un problema real en entornos hospitalarios.

Además, los microorganismos que están causando infecciones persistentes están siendo reconocidos crecientemente como agentes causales o co-factores de enfermedades crónicas severas, tales como úlceras pépticas o enfermedades cardíacas.

Se ha informado de un nuevo tipo de derivados de naftiridina o quinolina, que tienen actividad antibacteriana y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de infecciones en mamíferos, particularmente en seres humanos.

Los documentos WO 99/37635, WO 00/21948, WO 00/21952, WO 00/43383 y WO 03/101138 divulgan derivados de quinolina, naftiridina y quinazolina que contienen un espaciador 4-metilpiperidinilo.

Los documentos WO 00/78748, WO 02/50040 y WO 02/050061 divulgan derivados de quinolina y naftiridina, que contienen un espaciador piperazinilo.

Los documentos WO 01/07432, WO 01/07433, WO 02/08224, WO 02/056882, WO 03/064421, WO 03/064431, WO 2004/002490 y WO 2004/058144 divulgan derivados de quinolina, quinoxalina y naftiridina que contienen un espaciador 4-aminopiperidinilo.

El documento WO 2004/035569 divulga derivados de quinolina y naftiridina que contienen un espaciador 3-aminometilpiperidinilo.

Los documentos WO 2004/002992, WO 03/087098, WO 2004/0143611 y WO 2004/035569 divulgan derivados de quinolina, quinoxalina y naftiridina que contienen un espaciador 4-aminociclohexilo.

Los documentos WO 01/025227, WO 02/040474, WO 2004/011454, WO 2004/024712 y WO 2004/024713 divulgan derivados de quinolina que contienen un espaciador 4-propil-piperidinilo.

Se ha descubierto ahora que ciertos derivados bicíclicos novedosos son agentes antimicrobianos útiles y efectivos contra una variedad de bacterias resistentes a multi-fármacos. De esta manera, la presente invención se refiere a nuevos derivados de piperidina de la fórmula general

en la que

uno de entre U y V representa N, el otro representa N o CH;

M representa CH₂CH₂, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH₂ o OCH₂;

R¹ representa alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, haloalquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, haloalcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno o ciano;

R² representa hidrógeno o halógeno;

R³ representa carboxi, carboxamido, alquilaminocarbonilo, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo (C₁-C₆), hidroxi, aminocarboniloxi, 2-tetrazol o 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il;

R⁴ es seleccionado de entre el grupo que consiste en heteroarilalquilo, en el que el heteroarilo es benzofuran-2-il y el alquilo es un grupo alquilo (C₁-C₂), heteroaril-S(O)_m-alquilo, en el que m es 0, el heteroarilo es 2-tienilo y el alquilo es un grupo alquilo (C₁-C₂) y CH₂-CH=CH-arilo, en el que arilo es fenilo o 2,5-difluorofenilo;

n es un entero de 0 a 3; y

m es 0 ó 2 (y preferentemente 0).

Particularmente, los compuestos de la fórmula I pueden ser compuestos de la fórmula I_CE

en la que

U representa CH y V representa N o U y V son, cada uno, N;

M representa CH₂CH₂, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH₂ o OCH₂;

R¹ representa alcoxi;

R² representa hidrógeno;

R³ representa carboxi, hidroxi o aminocarboniloxi;

R⁴ representa heteroarilalquilo, heteroaril-X(O)_m-alquilo o CH₂-C=C-arilo;

n es un entero entre 0 y 3; y

m es 0.

Una realización adicional de los derivados bicíclicos de las fórmulas I ó I_CE anteriores se refiere a sus tautómeros, sus enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos, mezclas de racematos diastereoisoméricos, formas meso, complejos de solvente y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Particularmente preferentes son los enantiómeros ópticamente puros, diastereoisómeros ópticamente puros, formas meso, complejos de solvente y sales farmacéuticamente aceptables.

Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de las diversas fracciones químicas para los compuestos según la invención y se pretende que se apliquen de manera uniforme a lo largo de la memoria y las reivindicaciones, a no ser que una definición expuesta de otra manera proporcione una definición más amplia o más estrecha:

1. Compuesto seleccionado de entre el grupo que comprende un compuesto de la fórmula

en la que

uno de entre U y V representa N, el otro representa N o CH;

M representa CH₂CH₂, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH₂ o OCH₂;

R¹ representa alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, haloalquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, haloalcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno o ciano;

R² representa hidrógeno o halógeno;

R³ representa carboxi, carboxamido, alquilaminocarbonilo, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo (C₁-C₆), hidroxi, aminocarboniloxi, 2-tetrazolilo o 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo;

R⁴ es seleccionado de entre el grupo que consiste en heteroarilalquilo, en el que el heteroarilo es benzofuran-2-ilo y el alquilo es un grupo alquilo (C₁-C₂), heteroaril-S(O)_m-alquilo, en el que m es 0, el heteroarilo es 2-tienilo y el alquilo es un grupo alquilo (C₁-C₂) y CH₂-CH=CH-arilo, en el que arilo es fenilo o 2,5-difluorofenilo;

n es un entero de 0 a 3; y

y un tautómero, un enantiómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros, un racemato, un diastereoisómero ópticamente puro, una mezcla de diastereoisómeros, un racemato diastereoisomérico, una mezcla de racematos diastereoisoméricos, una meso-forma, un complejo solvente o sal de dicho compuesto.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que U es CH y V es N.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que M es CH(OH)CH₂.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R¹ es metoxi o ciano.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R¹ es metoxi.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R² es hidrógeno o flúor.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R³ es carboxi.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R⁴ es tiofen-2-ilsulfaniletil, (2,5-dilfuorofenil)-alilo o benzofuran-2-ilmetilo.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R⁴ es tiofen-2-ilsulfaniletilo.

10. Compuesto según la reivindicación 1, que es seleccionado de entre el grupo que comprende:

• Ácido 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-pro- piónico;

• 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propan-1-ol;

• Ácido (3R,4R)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-carboxílico;

• Ácido (3R,4S)-1-benzofuran-2-ilmetil-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-piperidin-3-carboxílico;

• Ácido (3R,4R)-{4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-acético;

• 2-{(3R,4S)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-etanol;

• Éster de 2-{(3R,4R)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-etilo de ácido carbámico;

• Ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-car- boxílico;

• Ácido 1-benzofuran-2-ilmetil-(3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-piperidin-3-carboxílico;

• Ácido (3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-trans-(3-fenil-allil)-piperidin-3-carboxílico;

• Ácido (3R,4R)-1-[3-(2,5-difluoro-fenil)-allil]-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-piperidin-3-carboxílico;

• Ácido (3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-(tiazol-2-ilcarbamoilmetil)-piperidin-3-carboxílico;

• Ácido {(3R,4S)-4-[(2R,3R)-2,3-dihidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-acético;

• (1R,2R)-[(3R,4S)-3-{3-(2-hidroxi-etil)-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-4-il}]-1-(3-metoxi-quinolin-5- il)-propan-1,2-diol;

• (1R,2R)-{(3R,4S)-3-[1-[3-trans-(2,5-difluoro-fenil)-allil]-3-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]}-1-(3-metoxiquino- lin-5-il)-propan-1,2-diol;

• Ácido (3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-(3-fenil-propil)-piperidin-3-carboxílico;

• Ácido (3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-(2-fenilsulfanil-etil)-piperidin-3-carboxílico;

• (1R,2R)-3-{(3R,4S)-3-(2-hidroxi-etil)-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-4-il}-1-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-propan-1,2-diol;

y sus sales farmacéuticamente aceptables de los últimos.

11. Compuesto según la reivindicación 10, que es seleccionado de entre el grupo que comprende:

• Ácido 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propió- nico;

• 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propan-1-ol;

• Ácido (3R,4R)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-carboxílico;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Como un medicamento, un compuesto de la fórmula I, tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de la fórmula I, tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.

14. Compuesto según la fórmula I, tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención o el tratamiento de infección o infecciones.