NUEVOS ANTIBIOTICOS DE PIPERIDINA.

Compuesto seleccionado de entre el grupo que comprende un compuesto de la fórmula

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2005/053238.

Solicitante: ACTELION PHARMACEUTICALS LTD..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GEWERBESTRASSE 16,4123 ALLSCHWIL.

Inventor/es: HUBSCHWERLEN, CHRISTIAN, SURIVET,JEAN-PHILIPPE, ZUMBRUNN ACKLIN,CORNELIA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 5 de Mayo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D401/06 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4709 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
  • A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Fragmento de la descripción:

Nuevos antibióticos de piperidina.

La presente invención se refiere a nuevos antibióticos, composiciones farmacéuticas antibacterianas que los contienen y al uso de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, una infección bacteriana). Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles, eficaces contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo, entre otros, micobacterias y bacterias, aeróbicas y anaeróbicas, Gram positivas y Gram negativas.

El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva selectiva sobre los microorganismos para producir mecanismos de resistencia con base genética. La medicina moderna y el comportamiento socio-económico exacerban el problema del desarrollo de resistencia mediante la creación de situaciones de crecimiento lento para microbios patogénicos, por ejemplo, infecciones relacionadas con articulaciones artificiales, y promoviendo reservorios huésped a largo plazo, por ejemplo, pacientes inmuno-comprometidos.

En entornos hospitalarios, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. y Pseudomonas aeruginosa, fuentes principales de infecciones, se están convirtiendo en resistentes a multi-fármacos y, por lo tanto, en difíciles, sino imposibles, de tratar:

- S. aureus es resistente a ß-lactamo, quinolona y ahora incluso a vancomicina;
- S. pneumoniae se está haciendo resistente a penicilina, quinolona e incluso a nuevos macrólidos;
- Enterococci son resistentes a quinolona y vancomicina y ß-lactamos son ineficaces contra estas cepas;
- Enterobacteriacea son resistentes a cefalosporina y quinolona;
- P. aeruginosa son resistentes a ß-lactamo y quinolona.

Nuevos organismos emergentes adicionales, tales como Acinetobacter, que han sido seleccionados durante terapia con los antibióticos usados en la actualidad, se están convirtiendo en un problema real en entornos hospitalarios.

Además, los microorganismos que están causando infecciones persistentes están siendo reconocidos crecientemente como agentes causales o co-factores de enfermedades crónicas severas, tales como úlceras pépticas o enfermedades cardíacas.

Se ha informado de un nuevo tipo de derivados de naftiridina o quinolina, que tienen actividad antibacteriana y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de infecciones en mamíferos, particularmente en seres humanos.

Los documentos WO 99/37635, WO 00/21948, WO 00/21952, WO 00/43383 y WO 03/101138 divulgan derivados de quinolina, naftiridina y quinazolina que contienen un espaciador 4-metilpiperidinilo.

Los documentos WO 00/78748, WO 02/50040 y WO 02/050061 divulgan derivados de quinolina y naftiridina, que contienen un espaciador piperazinilo.

Los documentos WO 01/07432, WO 01/07433, WO 02/08224, WO 02/056882, WO 03/064421, WO 03/064431, WO 2004/002490 y WO 2004/058144 divulgan derivados de quinolina, quinoxalina y naftiridina que contienen un espaciador 4-aminopiperidinilo.

El documento WO 2004/035569 divulga derivados de quinolina y naftiridina que contienen un espaciador 3-aminometilpiperidinilo.

Los documentos WO 2004/002992, WO 03/087098, WO 2004/0143611 y WO 2004/035569 divulgan derivados de quinolina, quinoxalina y naftiridina que contienen un espaciador 4-aminociclohexilo.

Los documentos WO 01/025227, WO 02/040474, WO 2004/011454, WO 2004/024712 y WO 2004/024713 divulgan derivados de quinolina que contienen un espaciador 4-propil-piperidinilo.

Se ha descubierto ahora que ciertos derivados bicíclicos novedosos son agentes antimicrobianos útiles y efectivos contra una variedad de bacterias resistentes a multi-fármacos. De esta manera, la presente invención se refiere a nuevos derivados de piperidina de la fórmula general


en la que

uno de entre U y V representa N, el otro representa N o CH;

M representa CH2CH2, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH2 o OCH2;

R1 representa alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, haloalquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, haloalcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno o ciano;

R2 representa hidrógeno o halógeno;

R3 representa carboxi, carboxamido, alquilaminocarbonilo, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo (C1-C6), hidroxi, aminocarboniloxi, 2-tetrazol o 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il;

R4 es seleccionado de entre el grupo que consiste en heteroarilalquilo, en el que el heteroarilo es benzofuran-2-il y el alquilo es un grupo alquilo (C1-C2), heteroaril-S(O)m-alquilo, en el que m es 0, el heteroarilo es 2-tienilo y el alquilo es un grupo alquilo (C1-C2) y CH2-CH=CH-arilo, en el que arilo es fenilo o 2,5-difluorofenilo;

n es un entero de 0 a 3; y

m es 0 ó 2 (y preferentemente 0).

Particularmente, los compuestos de la fórmula I pueden ser compuestos de la fórmula ICE


en la que

U representa CH y V representa N o U y V son, cada uno, N;

M representa CH2CH2, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH2 o OCH2;

R1 representa alcoxi;

R2 representa hidrógeno;

R3 representa carboxi, hidroxi o aminocarboniloxi;

R4 representa heteroarilalquilo, heteroaril-X(O)m-alquilo o CH2-C=C-arilo;

n es un entero entre 0 y 3; y

m es 0.

Una realización adicional de los derivados bicíclicos de las fórmulas I ó ICE anteriores se refiere a sus tautómeros, sus enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos, mezclas de racematos diastereoisoméricos, formas meso, complejos de solvente y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Particularmente preferentes son los enantiómeros ópticamente puros, diastereoisómeros ópticamente puros, formas meso, complejos de solvente y sales farmacéuticamente aceptables.

Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de las diversas fracciones químicas para los compuestos según la invención y se pretende que se apliquen de manera uniforme a lo largo de la memoria y las reivindicaciones, a no ser que una definición expuesta de otra manera proporcione una definición más amplia o más estrecha:

- El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de uno a nueve, preferentemente de uno a seis, particularmente de uno a cuatro átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo, 2,2-dimetilbutilo, n-octilo. El término "alquilo (C1-Cx)" (siendo x un entero) se refiere a un grupo alquilo que contiene de 1 a x átomos de carbono.
- El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de uno a seis y preferentemente de uno a cuatro átomos de carbono, en el que al menos un átomo de hidrógeno (y posiblemente todos) ha sido remplazado por un átomo halógeno. Los ejemplos representativos de grupos haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo o 2,2,2-trifluoroetilo. El término "haloalquilo (C1-Cx)" (siendo x un entero) se refiere a un grupo haloalquilo, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a x átomos de carbono.
- El término "alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi, de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de uno a nueve, preferentemente de uno a seis, y particularmente de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi o n-hexiloxi. El término "alcoxi (C1-Cx)" se refiere a un grupo alcoxi, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a x átomos de carbono.
- El término "haloalcoxi" se refiere...

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto seleccionado de entre el grupo que comprende un compuesto de la fórmula


en la que

uno de entre U y V representa N, el otro representa N o CH;

M representa CH2CH2, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH2 o OCH2;

R1 representa alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, haloalquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, haloalcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno o ciano;

R2 representa hidrógeno o halógeno;

R3 representa carboxi, carboxamido, alquilaminocarbonilo, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo (C1-C6), hidroxi, aminocarboniloxi, 2-tetrazolilo o 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo;

R4 es seleccionado de entre el grupo que consiste en heteroarilalquilo, en el que el heteroarilo es benzofuran-2-ilo y el alquilo es un grupo alquilo (C1-C2), heteroaril-S(O)m-alquilo, en el que m es 0, el heteroarilo es 2-tienilo y el alquilo es un grupo alquilo (C1-C2) y CH2-CH=CH-arilo, en el que arilo es fenilo o 2,5-difluorofenilo;

n es un entero de 0 a 3; y

y un tautómero, un enantiómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros, un racemato, un diastereoisómero ópticamente puro, una mezcla de diastereoisómeros, un racemato diastereoisomérico, una mezcla de racematos diastereoisoméricos, una meso-forma, un complejo solvente o sal de dicho compuesto.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que U es CH y V es N.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que M es CH(OH)CH2.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es metoxi o ciano.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es metoxi.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es hidrógeno o flúor.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es carboxi.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es tiofen-2-ilsulfaniletil, (2,5-dilfuorofenil)-alilo o benzofuran-2-ilmetilo.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R4 es tiofen-2-ilsulfaniletilo.

10. Compuesto según la reivindicación 1, que es seleccionado de entre el grupo que comprende:

• Ácido 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-pro- piónico;

• 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propan-1-ol;

• Ácido (3R,4R)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-carboxílico;

• Ácido (3R,4S)-1-benzofuran-2-ilmetil-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-piperidin-3-carboxílico;

• Ácido (3R,4R)-{4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-acético;

• 2-{(3R,4S)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-etanol;

• Éster de 2-{(3R,4R)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-etilo de ácido carbámico;

• Ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-car- boxílico;

• Ácido 1-benzofuran-2-ilmetil-(3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-piperidin-3-carboxílico;

• Ácido (3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-trans-(3-fenil-allil)-piperidin-3-carboxílico;

• Ácido (3R,4R)-1-[3-(2,5-difluoro-fenil)-allil]-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-piperidin-3-carboxílico;

• Ácido (3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-(tiazol-2-ilcarbamoilmetil)-piperidin-3-carboxílico;

• Ácido {(3R,4S)-4-[(2R,3R)-2,3-dihidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-acético;

• (1R,2R)-[(3R,4S)-3-{3-(2-hidroxi-etil)-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-4-il}]-1-(3-metoxi-quinolin-5- il)-propan-1,2-diol;

• (1R,2R)-{(3R,4S)-3-[1-[3-trans-(2,5-difluoro-fenil)-allil]-3-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]}-1-(3-metoxiquino- lin-5-il)-propan-1,2-diol;

• Ácido (3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-(3-fenil-propil)-piperidin-3-carboxílico;

• Ácido (3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-(2-fenilsulfanil-etil)-piperidin-3-carboxílico;

• (1R,2R)-3-{(3R,4S)-3-(2-hidroxi-etil)-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-4-il}-1-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-propan-1,2-diol;

y sus sales farmacéuticamente aceptables de los últimos.

11. Compuesto según la reivindicación 10, que es seleccionado de entre el grupo que comprende:

• Ácido 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propió- nico;

• 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propan-1-ol;

• Ácido (3R,4R)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-carboxílico;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Como un medicamento, un compuesto de la fórmula I, tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de la fórmula I, tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.

14. Compuesto según la fórmula I, tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención o el tratamiento de infección o infecciones.


 

Patentes similares o relacionadas:

Compuesto de ácido piridilaminoacético, del 6 de Marzo de 2019, de UBE INDUSTRIES, LTD.: Un compuesto de ácido piridilaminoacético representado por la fórmula :**Fórmula** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo […]

Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasa de unión TANK, del 6 de Marzo de 2019, de GILEAD SCIENCES, INC.: Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en donde: A es arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros; X1 es CR1 o N; R1 se selecciona del grupo […]

Inhibidores de la aldosterona sintasa, del 6 de Marzo de 2019, de BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH: Un compuesto de Fórmula I**Fórmula** en donde: R1 se selecciona de -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) y -CN; R2 es -(X)-R4, en donde […]

Inhibidores de DNA-PK, del 5 de Marzo de 2019, de VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED: Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q es N o CH; R1 es hidrógeno, CH3 o CH2CH3, o R1 y el carbono […]

Compuestos de heteroarilo o arilo bicíclicos fusionados y su uso como inhibidores de IRAK4, del 27 de Febrero de 2019, de PFIZER INC.: El compuesto 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un tautómero […]

Inhibidores de la histona desmetilasa, del 27 de Febrero de 2019, de Celgene Quanticel Research, Inc: Un compuesto de fórmula (XI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en donde: Q es -CO2R; R es hidrógeno o alquilo C1-C8; […]

Compuestos inhibidores de Apaf-1, del 27 de Febrero de 2019, de Spiral Therapeutics, Inc: Los derivados de 2,5-piperazinadiona de fórmula (I) son inhibidores del factor 1 activador de Ia peptidasa apoptótica (Apaf-1, Apoptotic Peptidase […]

Compuesto de pirazol y uso farmacéutico del mismo, del 27 de Febrero de 2019, de JAPAN TOBACCO INC.: Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo representado por la formula general [lb]:**Fórmula** en la que el anillo Cy es […]

Otras patentes de ACTELION PHARMACEUTICALS LTD.