NUEVO PROCESO PARA LA PREPARACION DE ROFLUMILAST.

Proceso para la preparación de roflumilast por reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1)

Nuevo proceso para la preparación de roflumilast.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo proceso mejorado para la preparación de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (INN: roflumilast).

Técnica anterior

La solicitud de patente internacional WO 95/01338 describe la preparación de benzamidas dialcoxi-sustituidas, con inclusión de roflumilast, y el uso de las mismas como inhibidores de PDE4. Las solicitudes internacionales WO 94/02465 y WO 93/25517 describen también la preparación de benzamidas dialcoxi-sustituidas. En la solicitud de patente internacional WO 03/070279 se describen formas de dosificación orales que comprenden roflumilast. En la solicitud de patente internacional WO 03/099334 se describen preparaciones farmacéuticas aplicables tópicamente que comprenden roflumilast. La publicación Organic Process Research & Development 2, 157-168 (1998) describe procesos mejorados para la preparación de 3-(ciclopentiloxi)-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-metoxibenzamida (INN: piclamilast).

En las solicitudes internacionales WO 94/02465 y WO 93/25517, las benzamidas dialcoxi-sustituidas se obtienen por reacción de derivados activados de ácido benzoico de la fórmula general

con aminas de la fórmula general R3NH₂. Los derivados activados de ácido benzoico mencionados son haluros de ácido, especialmente cloruros de ácido o bien anhídridos. La reacción puede tener lugar en presencia de una base, v.g. de una base orgánica tal como, por ejemplo, trietilamina, en presencia de una base cíclica tal como, por ejemplo, N-metilmorfolina o piridina, o bien en presencia de un hidruro de metanol alcalino tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o diclorometano.

La 3-(ciclopentiloxi)-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-metoxibenzamida (INN-piclamilast) se obtiene en WO 93/125517 por reacción de ácido 3-ciclopentil-4-metoxibenzoico, que ha sido desprotonizado con N-metilmorfolina, con 4-amino-3,5-dicloropiridina en tetrahidrofurano. En WO 94/02465, se prepara 3-(ciclopentiloxi)-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-metoxibenzamida (INN: piclamilast) mezclando juntos y fundiendo subsiguientemente 4-amino-3,5-dicloropiridina y cloruro de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzoílo.

En el proceso para preparación de roflumilast descrito en WO 95/01338, se añade gota a gota una solución de 0,0275 mol de cloruro de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo en tetrahidrofurano a una suspensión de 0,03 mol de 4-amino-3,5-dicloropiridina y 0,066 mol de NaH (en aceite mineral) en tetrahidrofurano a 15-20ºC.

En el proceso mejorado descrito en Organic Process Research & Development 2, 157-168 (1998) para preparación de 3-(ciclopentiloxi)-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-metoxibenzamida (INN-piclamilast), se añaden primeramente 0,218 mol de KOtBu a 0,22 mol de 4-amino-3,5-dicloropiridina a 90ºC, y se añade luego una solución de 0,2 mol de cloruro de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzoílo. La mezcla se hierve a reflujo durante algún tiempo, se enfría de nuevo a 90ºC y se añaden después 0,218 mol adicionales de KOtBu. Esto va seguido nuevamente por ebullición a reflujo, antes de acabar la mezcla de reacción por métodos conocidos por las personas expertas.

Ninguno de los procesos descritos en las solicitudes internacionales WO 93/25517 y WO 94/02465 para preparación de piclamilast, ni el proceso descrito en WO 95/01338 para preparación de roflumilast, resultan adecuados para la preparación industrial de roflumilast de alta pureza.

Aunque el proceso mejorado descrito en Organic Process Research & Development 2, 157-168 (1998) para preparación de 3-(ciclopentiloxi)-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-4- metoxibenzamida (INN: piclamilast) ha sido ya optimizado para viabilidad en escala industrial, cuando se aplica análogamente a roflumilast conduce a la formación de más de 3% en peso del sub-producto N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-hidroxibenzamida, que no puede reducirse ni siquiera por recristalización múltiple.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que la formación de sub-productos, especialmente del subproducto arriba mencionado, puede evitarse muy sustancialmente cuando se hace reaccionar un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico con un exceso del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina.

Un primer aspecto de la invención es por tanto un proceso para la preparación de roflumilast por reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1)

en donde A⁺ es un catión potasio, con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2),

en donde LG es un grupo lábil adecuado seleccionado de un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un radical de la fórmula OC(O)-1-4C-alquilo, caracterizado porque

        (a)        la relación molar del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) empleado al derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es al menos 1,8 y como máximo 2,7, preferiblemente al menos 2 y como máximo 2,5, y de modo particularmente preferible 2,2,

        (b)        la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de dimetilformamida o N-metilpirrolidona,

        (c)        la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente inerte utilizado, y

        (d)        se utiliza KOtBu para preparar el anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1).

LG es preferiblemente un átomo de cloro.

Alquilo 1-4C en la fórmula OC(O)-alquilo 1-4C es un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

La reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con un derivado activado de ácido 3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo preferiblemente en dimetilformamida o N-metilpirrolidona. Se prefiere muy particularmente el uso de dimetilformamida.

Un aspecto adicional de la invención es por consiguiente uno de los procesos descritos arriba para preparación de roflumilast, caracterizado porque la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo en dimetilformamida.

Otro aspecto adicional de la invención es por consiguiente uno de los procesos arriba descritos para preparación de roflumilast, caracterizado porque la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo en N-metilpirrolidona.

Las temperaturas de reacción para la conversión están comprendidas entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado. La conversión se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas entre 15 y 40ºC, de modo muy particularmente preferible entre 20 y 30ºC.

Un aspecto adicional de la invención es por consiguiente uno de los procesos arriba descritos para preparación de roflumilast, caracterizado porque la relación del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 15...

1. Proceso para la preparación de roflumilast por reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1)

en donde A⁺ es un catión potasio, con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2),

en el cual LG es un grupo lábil adecuado seleccionado de un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un radical de la fórmula OC(O)-alquilo C1-4, caracterizado porque

        (a)        la relación molar del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) empleado al derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es al menos 1,8 y como máximo 2,7,

        (b)        la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de dimetilformamida o N-metilpirrolidona,

        (c)        la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente inerte utilizado, y

        (d)        se utiliza KOtBu para preparar el anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1).

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación molar del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) empleado al derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es al menos 2 y como máximo 2,5.

3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación molar del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) empleado al derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es 2,2.

4. Proceso con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo en dimetilformamida.

5. Proceso con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo en N-metilpirrolidona.

6. Proceso con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 15ºC y 40ºC.

7. Proceso con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20ºC y 30ºC.

8. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es cloruro de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo.

9. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es bromuro de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo.

10. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es un alquiléster C1-4 de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico.

11. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones la 10, caracterizado porque el producto resultante del proceso se recristaliza en una mezcla de isopropanol y agua, estando comprendida la relación isopropanol/agua entre 85:15 y 100:0% en volumen.

12. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el producto resultante del proceso se recristaliza en una mezcla de isopropanol y agua, estando comprendida la relación isopropanol/agua entre 90:10 y 95:5% en volumen.