Una Forma IV cristalina de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,

2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, caracterizada por al menos uno de lo siguiente:

a) un espectro de resonancia magnética nuclear de 13C de estado sólido que comprende picos en los desplazamientos químicos siguientes: 52,3 ± 0,2 y 195,4 ± 0,2 ppm;

b) un patrón de difracción de polvo por rayos X, que comprende al menos dos picos, en el que un pico está a 12,1 ± 0,1º, y el segundo pico está seleccionado entre el grupo constituido por 8,3 ± 0,1º, 14,3 ± 0,1º, 16,6 ± 0,1º, 16,9 ± 0,1º, y 18,5 ± 0,1º en 2?; y

c) un patrón de difracción de polvo por rayos X, que comprende al menos los siguientes picos: 8,3 ± 0,1º, 12,1 ± 0,1º, 16,6 ± 0,1º, 16,9 ± 0,1º, y 18,5 ± 0,1º en 2?

Nuevas formas cristalinas de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin- 3-il}-(2-clorofenil)-metanona.

La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, procedimientos para su preparación y aislamiento, nuevos productos intermedios, y composiciones farmacéuticas que comprenden las formas cristalinas de la invención. Además, la presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de trastornos asociados con un exceso de taquicininas que comprende la administración a un paciente que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto cristalino de la presente invención.

Antecedentes de la invención

El compuesto {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofe- nil)-metanona, fue descrito primeramente en la Solicitud de E.E.UU. No. 60/376.121 (Solicitud Publicada PCT WO 03/091226). Dado que el compuesto es un inhibidor del subtipo NK-1 del receptor taquicinina, el compuesto es útil para el tratamiento de trastornos asociados con un exceso de taquicininas. Por ejemplo, el compuesto es útil para la depresión, incluyendo el trastorno depresivo mayor; ansiedad, incluyendo el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, y fobia social o trastorno de ansiedad social; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, incluyendo trastorno bipolar; trastornos neurodegenerativos tales como demencia, incluyendo demencia senil del tipo de Alzheimer o enfermedad de Alzheimer; trastornos de la función de la vejiga tal como hipereflexia del detrusor de la vejiga e incontinencia, incluyendo incontinencia apremiante; emesis, incluyendo nauseas inducidas por quimioterapia y emesis aguda o retardada; dolor o nocicepción; trastornos asociados con la presión sanguínea, tal como hipertensión; trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación o enfermedades vasospásticas, tales como angina, migraña, y enfermedad de Reynaud; sofocos; enfermedades de las vías respiratorias obstructiva crónica y aguda tales como síndrome de angustia respiratoria de adulto, bronconeumonía, broncoespasmo, bronquitis crónica, tos impulsiva, y asma; enfermedades inflamatorias tal como enfermedad del intestino inflamatorio; trastornos gastrointestinales o enfermedades asociadas con el control neuronal de vísceras tales como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, dispepsia funcional, y síndrome del intestino irritable (incluyendo síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante, diarrea predominante, y mezclado); y enfermedades cutáneas tales como dermatitis por contacto, dermatitis atópica, urticaria, y otras dermatitis eczematoides.

Es deseable y ventajoso encontrar una forma altamente cristalina del compuesto que pueda ser preparada de manera eficaz y reproducible en una escala comercial. Durante el desarrollo de un procedimiento mejorado para la síntesis de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, los autores de la presente invención han descubierto de manera sorprendente, nuevas formas poliformas anhidras del compuesto, descrito en la presente invención más adelante como Forma IV y Forma V.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una forma cristalina de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, Forma IV.

En otra realización, la presente invención se refiere a una segunda forma cristalina de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, Forma V.

La presente invención se refiere igualmente a una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, la Forma IV o la Forma V, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes aceptables farmacéuticamente. En una realización preferida, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la Forma IV, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes aceptables farmacéuticamente.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de compuestos representados por la Forma IV o la Forma V. Además, la presente invención abarca productos intermedios útiles en la fabricación de compuestos intermedios representados por la Forma IV o la Forma V.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a medicamentos para uso en el tratamiento de un estado asociado con un exceso de taquicininas, que comprende una cantidad eficaz de la Forma IV o Is Forma V. Es decir, la presente invención proporciona la Forma IV para uso en el tratamiento de un trastorno asociado con un exceso de taquicininas. En otra realización, la presente invención proporciona la Forma V para uso en el tratamiento de un trastorno asociado con un exceso de taquicininas.

En otro aspecto, la presente invención proporciona la Forma IV o la Forma V para uso en terapia. Además, la presente invención proporciona el uso de la Forma IV o la Forma V en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con un exceso de taquicininas.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno depresivo mayor, que comprende una cantidad eficaz de la Forma IV.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, que comprende una cantidad eficaz de la Forma IV.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno de pánico, que comprende una cantidad eficaz de la Forma IV.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo, que comprende la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de la Forma IV.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno de la fobia social o ansiedad social, que comprende la administración de una cantidad eficaz de la Forma IV.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del síndrome del intestino irritable, que comprende la administración de una cantidad eficaz de la Forma IV.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno depresivo mayor, que comprende una cantidad eficaz de la Forma V.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, que comprende una cantidad eficaz de la Forma V.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno de pánico, que comprende una cantidad eficaz de la Forma V.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo, que comprende la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de la Forma V.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del trastorno de la fobia social o ansiedad social, que comprende la administración de una cantidad eficaz de la Forma V.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un medicamento para uso en el tratamiento del síndrome del intestino irritable, que comprende la administración de una cantidad eficaz de la Forma V.

Descripción detallada de la invención

Para caracterizar formas cristalinas de compuestos orgánicos, se encuentran disponibles un cierto número de procedimientos. Por ejemplo, estos procedimientos incluyen calorimetría de escaneado diferencial, análisis termogravimétrico, sorción/desorción de humedad, espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN de estado sólido o SSRMN) de polarización cruzada/giro de ángulo mágico (CP/MAS) de ¹³C, y difracción de polvo por rayos X. De estos procedimientos, la difracción de polvo por rayos X y la espectroscopia de RMN de estado sólido son muy...

1. Una Forma IV cristalina de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, caracterizada por al menos uno de lo siguiente:

a) un espectro de resonancia magnética nuclear de ¹³C de estado sólido que comprende picos en los desplazamientos químicos siguientes: 52,3 pm 0,2 y 195,4 pm 0,2 ppm;

b) un patrón de difracción de polvo por rayos X, que comprende al menos dos picos, en el que un pico está a 12,1 pm 0,1º, y el segundo pico está seleccionado entre el grupo constituido por 8,3 pm 0,1º, 14,3 pm 0,1º, 16,6 pm 0,1º, 16,9 pm 0,1º, y 18,5 pm 0,1º en 2?; y

c) un patrón de difracción de polvo por rayos X, que comprende al menos los siguientes picos: 8,3 pm 0,1º, 12,1 pm 0,1º, 16,6 pm 0,1º, 16,9 pm 0,1º, y 18,5 pm 0,1º en 2?.

2. Una Forma V cristalina de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, caracterizada por al menos uno de lo siguiente:

a) un espectro de resonancia magnética nuclear de ¹³C de estado sólido que comprende picos en los desplazamientos químicos siguientes: 54,3 pm 0,2 y 196,6 pm 0,2 ppm;

b) un patrón de difracción de polvo por rayos X, que comprende al menos dos picos, en el que un pico está a 12,5 pm 0,1º, y el segundo pico está seleccionado entre el grupo constituido por 15,8 pm 0,1º, 16,5 pm 0,1º, 19,1 pm 0,1º, 19,7 pm 0,1º, 21,5 pm 0,1º, 25,3 pm 0,1º, 27,7 pm 0,1º, y 28,6 pm 0,1º en 2?;y

c) un patrón de difracción de polvo por rayos X, que comprende al menos los siguientes picos: 12,5 pm 0,1º, 25,3 pm 0,1º, 27,7 pm 0,1º, y 28,6 pm 0,1º en 2?.

3. Un compuesto que es (2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona, o una sal de la misma.

4. El compuesto de la reivindicación 3, que es fosfato de (2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona.

5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto que es {2-[1-(3,5-bis- trifluorometil-bencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, que comprende hacer reaccionar (2-clorofenil)-[2-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-vinil)piridin-3-il]metanona o una sal fosfato de la misma, con 1-azidometil-3,5-bistrifluorometilbenceno, en la presencia de una base y un disolvente adecuados.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la base es carbonato potásico.

7. El procedimiento de la reivindicación 5 ó 6, en el que el disolvente está seleccionado entre el grupo constituido por dimetilsulfóxido, isopropanol, etanol, tetrahidrofurano, y tolueno.

8. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la reivindicación 1, que comprende la cristalización de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona a partir de un disolvente.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el disolvente está seleccionado entre el grupo constituido por isopropanol, acetona, acetonitrilo, propanol, butanol, acetato de etilo, metil terciario butil éter, y diclorometano.

10. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la reivindicación 1, que comprende la cristalización de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona por transformación de fase mediada por solución.

11. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la reivindicación 2, que comprende la cristalización de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona a partir de una mezcla de un disolvente y un anti- disolvente.

12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que el disolvente es metanol o etanol.

13. El procedimiento tanto de una de las reivindicaciones 11 ó 12, en el que el antidisolvente es agua.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto cristalino de una de las reivindicaciones 1 ó 2, en combinación con uno o más vehículos, excipientes, o diluyentes aceptables farmacéuticamente.

15. La composición de la reivindicación 14, que comprende al menos uno de los si guientes: mannitol, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, y ácido esteárico.

16. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15, que comprende un tensioactivo aniónico.

17. La composición de la reivindicación 16, en la que el tensioactivo aniónico es laurilsulfato sódico.

18. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, que comprende un ácido.

19. La composición de la reivindicación 18, en la que el ácido es ácido cítrico.

20. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, que comprende la Forma IV cristalina de {2-[1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona.