METODOS PARA TRATAR UNA LEUCEMIA.

Uso de un compuesto de la fórmula I para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de una leucemia mielógena crónica o de una leucemia mielógena aguda:

en la que B es citosina o 5-fluoro-citosina, R se selecciona entre H, monofosfato, difosfato, trifosfato, carbonilo sustituido con un alquilo de C1-6, alquenilo de C 2-6, alquinilo de C 2-6 o arilo de C 6-10, y Rc es en cada caso independientemente, H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, o un grupo protector de hidroxi; en que dicho compuesto está sustancialmente en la forma del enantiómero (-). y en que dicho medicamento está destinado a la administración después de un tratamiento con Ara-C

Métodos para tratar una leucemia.

Campo del invento

El presente invento se refiere a métodos para tratar una leucemia y, más particularmente, al uso de compuestos análogos a nucleósidos como un tratamiento eficaz para una leucemia mielógena aguda o crónica.

Antecedentes del invento

Una leucemia es un cáncer maligno de la médula ósea y de la sangre. Ella se caracteriza por el crecimiento incontrolado de células sanguíneas. Los tipos corrientes de leucemia se dividen en cuatro categorías, las leucemias mielógenas aguda o crónica, que implican a los elementos mieloides de la médula ósea (células blancas (= leucocitos o glóbulos blancos), células rojas (= eritrocitos o glóbulos rojos), megacariocitos), y las leucemias linfocíticas aguda o crónica, que implican a las células del linaje linfoide.

Una leucemia aguda es una enfermedad que avanza (progresa) rápidamente, que da como resultado la acumulación masiva de células inmaduras carentes de función (blastos) en la médula y en la sangre. La médula, con frecuencia, ya no puede producir suficientes células sanguíneas rojas y blancas normales y plaquetas. La anemia, que es una deficiencia de glóbulos rojos se desarrolla virtualmente en la totalidad de los pacientes de leucemia. La carencia de glóbulos blancos normales perjudica a la capacidad del cuerpo para combatir infecciones. Una escasez de plaquetas da como resultado un amoratamiento y una fácil hemorragia. En contraste, la leucemia crónica avanza más lentamente y conduce a una proliferación no regulada y por consiguiente a una notable (marcada) expansión excesiva de un espectro de células maduras (diferenciadas). En general, la leucemia aguda, a diferencia de la forma crónica, es potencialmente curable por eliminación del clon neoplásico.

Se estima que habrá este año 28.700 nuevos casos de leucemia en los Estados Unidos de América; unas proporciones aproximadamente iguales de ellos son la leucemia aguda y tipos crónicos de ésta. La mayor parte de los casos se presentan en los adultos más ancianos. Se espera que la leucemia ataque a 10 veces más adultos que niños en 1998. (Aproximadamente 26.500 casos, en comparación con 2.200 en niños). Más de la mitad de todos los casos de leucemia se presentan en personas con más de 60 años de edad. Los tipos más comunes de leucemia en adultos son una leucemia mielógena aguda (AML, de acute myelogenous leukemia) con unos 9.400 nuevos casos estimados por año, una leucemia linfocítica crónica (CLL, de chronic lymphocytic leukemia) con aproximadamente 7.300 nuevos casos en este año y una leucemia mieloide crónica (CML, de chronic myeloid leukemia). El tipo más común de leucemia en niños es una leucemia linfocítica aguda (ALL, de acute lymphocytic leukemia).

Un tratamiento clásico para una leucemia implica usualmente una quimioterapia y/o un trasplante de médula ósea y/o una terapia por radiaciones.

Los dos tipos principales de trasplantes de médula ósea son los autólogos (que usan la médula del propio paciente) y los alogeneicos (que usan la médula procedente de un donante compatible). Una terapia por radiaciones, que implica el uso de rayos de alta energía, se administra usualmente antes de un trasplante de médula ósea para aniquilar a todas las células leucémicas.

Una quimioterapia en el caso de una leucemia implica usualmente a una combinación de dos o más fármacos contra el cáncer (anticancerosos). Aproximadamente 40 diferentes fármacos se están utilizando hoy en día en el tratamiento de una leucemia. Algunas combinaciones corrientes incluyen citarabina o bien con doxorrubicina o con daunorrubicina o mitoxantrona o tioguanina, mercaptopurina con metotrexato, mitoxantrona con etoposido, asparaginasa con vincristina, daunorrubicina y prednisona, ciclofosfamida con vincristina, citarabina y prednisona, ciclofosfamida con vincristina y prednisona, daunorrubicina con citarabina y tioguanina, y daunorrubicina con vincristina y prednisona.

Unos nuevos tratamientos de una leucemia incluyen la inversión de la resistencia a múltiples fármacos, que implica el uso de unos agentes que disminuyen los mecanismos que permiten que las células malignas se escapen de los efectos dañinos del agente quimioterapéutico (y que conducen a una refractariedad o a relapsos (recaídas)); y una terapia biológica, que implica el uso de sustancias conocidas como agentes modificadores de la respuesta biológica (BRMs, de biological response modifiers). Estas sustancias son producidas normalmente en pequeñas cantidades como una parte de la respuesta natural del cuerpo a un cáncer o a otras enfermedades. Los tipos de BRMs incluyen anticuerpos monoclonales, en los cuales unas toxinas son fijadas a unos anticuerpos que reaccionan con el antígeno complementario soportado por las células malignas; y citocinas (p.ej. interferones, interleucinas, factores estimuladores de colonias CSFs, de colony-stimulating factors) que son unos agentes químicos presentes en la naturaleza, que estimulan la producción de células sanguíneas y ayudan a restaurar los cómputos de células sanguíneas con mayor rapidez después de un tratamiento. Ejemplos de estos fármacos incluyen el agente inversor de la resistencia a múltiples fármacos PSC 833, el anticuerpo monoclonal Rituxan y las siguientes citocinas: eritropoyetina y epoetina, que estimulan la producción de glóbulos rojos; G-CSF, GM-CSF, filgrastim y sargramostim, que estimulan la producción de glóbulos blancos; y trombopoyetina. que estimula la producción de plaquetas.

Se ha encontrado que muchos compuestos análogos a nucleósidos poseen una actividad contra el cáncer. La citarabina, la fludarabina, la gemcitabina y la cladribina son algunos ejemplos de compuestos análogos a nucleósidos que actualmente son importantes fármacos en el tratamiento de una leucemia.

La (-)-ß-L-dioxolano-citidina (ß-L-OddC) es también un compuesto análogo a nucleósido, que fue descrito por primera vez como un agente antivírico por Belleau y colaboradores (documento de patente europea EP 337713) y se ha mostrado que tiene una potente actividad antitumoral (K.L. Grove y colaboradores, Cancer Res., 55 (14), 3008-11, 1995; K.L. Grove y colaboradores, Cancer Res., 56(18), 4187-4191, 1996, K.L. Grove y colaboradores, Nucleosides Nucleotides [nucleósidos nucleótidos], 16:1229-33, 1997; S.A Kadhim y colaboradores, Can. Cancer Res., 57(21), 4803-10, 1997).

El tratamiento de una leucemia es muy complejo y depende del tipo de leucemia. Se observa también una tremenda variabilidad clínica entre remisiones en pacientes leucémicos, incluso entre las que aparecen después de un curso de terapia. Los pacientes que son resistentes a una terapia tienen muy cortos períodos de tiempo de supervivencia, independientemente de cuándo aparezca una resistencia. A pesar de las mejorías en el resultado con los actuales programas de tratamiento, continúa la necesidad de descubrir nuevos agentes para el tratamiento de todos los tipos de leucemias.

Sumario del invento

El presente invento proporciona un nuevo método para tratar una leucemia en un anfitrión, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I:

en la que B es citosina o 5-fluoro-citosina y R se selecciona entre el conjunto que comprende H, monofosfato, difosfato, trifosfato, carbonilo sustituido con un alquilo de C_1-6, alquenilo de C_2-6, alquinilo de C_2-6, arilo de C_6-10, y

en que cada Rc se selecciona independientemente entre el conjunto que comprende H, alquilo de C_1-6, alquenilo de C_2-6, alquinilo de C_2-6, y un grupo protector de hidroxi; y en que dicho compuesto está sustancialmente en la forma del enantiómero (-).

En otra forma de realización, se proporciona un método para tratar una leucemia en un anfitrión, que comprende administrar al anfitrión una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I y de por lo menos otro agente terapéutico adicional, que se selecciona entre el conjunto que comprende agentes quimioterapéuticos; agentes inversores de la resistencia a múltiples fármacos; y agentes modificadores de la respuesta biológica.

En todavía otra forma de realización, se proporciona una composición farmacéutica destinada a tratar una leucemia,...

1. Uso de un compuesto de la fórmula I para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de una leucemia mielógena crónica o de una leucemia mielógena aguda:

en la que

B es citosina o 5-fluoro-citosina,

R se selecciona entre H, monofosfato, difosfato, trifosfato, carbonilo sustituido con un alquilo de C_1-6, alquenilo de C_2-6, alquinilo de C_2-6 o arilo de C_6-10, y

Rc es en cada caso independientemente, H, alquilo de C_1-6, alquenilo de C_2-6, alquinilo de C_2-6, o un grupo protector de hidroxi;

en que dicho compuesto está sustancialmente en la forma del enantiómero (-).

y en que dicho medicamento está destinado a la administración después de un tratamiento con Ara-C.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es H.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que B es citosina.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es H y B es citosina.

5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho compuesto de la fórmula I está libre en por lo menos un 95% de la forma (+).

6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho compuesto de la fórmula I está libre en por lo menos un 97% de la forma (+).

7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho compuesto de la fórmula I está libre en por lo menos un 99% de la forma (+).

8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la leucemia es una leucemia mielógena crónica.

9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la leucemia es una leucemia mielógena aguda.

10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el medicamento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 y doxorrubicina.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto de la fórmula I y la doxorrubicina se presentan en cantidades sinérgicas.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que la leucemia es una leucemia mielógena crónica.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que la leucemia es una leucemia mielógena aguda.

14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el medicamento comprende además un agente inversor de la resistencia a múltiples fármacos o un agente modificador de la respuesta biológica.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho medicamento comprende un agente inversor de la resistencia a múltiples fármacos y el agente inversor de la resistencia a múltiples fármacos es PSC 833.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho medicamento comprende un agente modificador de la respuesta biológica y el agente modificador de la respuesta biológica se selecciona entre el conjunto que se compone de anticuerpos monoclonales y citocinas.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho agente modificador de la respuesta biológica es una citocina seleccionada entre el conjunto que se compone de interferones, interleucinas y factores estimulantes de colonias.

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el agente modificador de la respuesta biológica se selecciona entre el conjunto que se compone de Rituxano, CMA-676, alfa interferón recombinante, interleucina-2, interleucina-3, eritropoyetina, epoetina, G-CSF, GM-CSF, filgrastim, sargramostim y trombopoyetina.

19. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18, en el que el compuesto de la fórmula I y la doxorrubicina se administran consecutivamente.

20. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18, en el que el compuesto de la fórmula I y la doxorrubicina se administran simultáneamente.

21. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el que el medicamento comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de por lo menos un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, y de daunorrubicina.

22. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el medicamento comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de por lo menos un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, y de idarrubicina.

23. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el medicamento comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de por lo menos un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, y de mitoxantrona.

24. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que dicho compuesto es (-)-ß-L-dioxolano-citidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

25. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que dicho compuesto es (-)-ß-dioxolano-5-fluoro-citidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

26. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho compuesto es (-)-ß-L-dioxolano-citidina.

27. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que dicho compuesto es (-)-ß-dioxolano-5-fluoro-citidina.

28. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que dicho compuesto está libre en por lo menos un 95% del correspondiente enantiómero (+).

29. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que dicho compuesto está libre en por lo menos un 97% del correspondiente enantiómero (+).

30. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que dicho compuesto está libre en por lo menos un 99% del correspondiente enantiómero (+).

31. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada Rc se selecciona independientemente entre H, alquilo de C_1-6, alquenilo de C_2-6, alquinilo de C_2-6, y un grupo protector de hidroxi, seleccionado entre el éster acetil-2-tioetílico, el éster pivaloiloximetílico y el éster isopropiloxicarboniloximetílico.

32. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que cada Rc se selecciona independientemente entre H, alquilo de C_1-6, alquenilo de C_2-6, alquinilo de C_2-6, y un grupo protector de hidroxi, seleccionado entre el éster acetil-2-tioetílico, el éster pivaloiloximetílico y el éster isopropiloxicarboniloximetílico.