LASOFOXIFENO PURIFICADO Y UN METODO PARA LA PURIFICACION DE LASOFOXIFENO RACEMICO POR RECRISTALIZACION.
Un método para preparar D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,
6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol purificado, que comprende:
a) poner en suspensión cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol racémico en una mezcla de etanol y tetrahidrofurano para formar una suspensión;
b) agitar y calentar dicha suspensión;
c) enfriar dicha suspensión de la etapa (b);
d) recoger un cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol racémico purificado sólido; y
e) tratar el producto de la etapa d) con ácido D-tartárico en etanol acuoso
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB03/01033.
Solicitante: PFIZER PRODUCTS INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: EASTERN POINT ROAD,GROTON, CT 06340.
Inventor/es: SKLAVOUNOS, CONSTANTINE, MCLAUGHLIN,ROBERT WILLIAM, WATSON,HARRY AUSTIN,JR.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 3 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D207/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por heteroátomos, unidos a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D295/088 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › a una cadena acíclica saturada.
Clasificación PCT:
- C07D207/08 C07D 207/00 […] › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por heteroátomos, unidos a los átomos de carbono del ciclo.
Clasificación antigua:
- C07D207/08 C07D 207/00 […] › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por heteroátomos, unidos a los átomos de carbono del ciclo.
Fragmento de la descripción:
Lasofoxifeno purificado y un método para la purificación de lasofoxifeno racémico por recristalización.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para eliminar impurezas de una mezcla racémica de isómeros cis de un compuesto de fórmula I, cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, (de aquí en adelante denominado "lasofoxifeno racémico" o "racemato").
Esta invención se refiere también a un lasofoxifeno racémico purificado, cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, (de aquí en adelante "lasofoxifeno racémico purificado" o "racemato purificado"), y un D-tartrato de lasofoxifeno purificado, D-tartrato de (-)cis-6(S)-fenil-5(R)-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, que es útil como un agonista/antagonista de estrógenos, también conocido como modulador selectivo del receptor de estrógenos (generalmente abreviado como SERM por sus iniciales en inglés: Selective Estrogen Receptor Modulator). El lasofoxifeno racémico es un intermedio en la síntesis del D-tartrato de lasofoxifeno, el cual tiene la siguiente estructura:
El lasofoxifeno, el D-tartrato de lasofoxifeno, su racemato y los procedimientos para su preparación se describen en la Patente Estadounidense Nº 5.552.412 cedida conjuntamente con la presente solicitud, publicada el 3 de septiembre de 1996, y la Patente Estadounidense Nº 5.948.809, publicada el 7 de septiembre de 1999.
Típicamente, las sustancias fármacos contienen preferiblemente menos que 0,2% de impurezas, más preferiblemente menos que 0,1% de impurezas. Durante el procedimiento de aumento de escala para la producción comercial del D-tartrato de lasofoxifeno, sin embargo, se determinó que el compuesto de D-tartrato de lasofoxifeno resultante contenía impurezas no deseables en más que 0,2%. También se determinó que la purificación del D-tartrato de lasofoxifeno a menos que 0,1% de impurezas no era comercialmente factible a la escala propuesta. Consecuentemente, había una necesidad de obtener un intermedio del D-tartrato de lasofoxifeno que tenga una pureza de menos que 0,1% de impurezas. El procedimiento descrito en la presente invención resuelve esta cuestión.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a un método para preparar D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol purificado, que comprende:
En un modo de realización preferido, dicha mezcla de etanol y tetrahidrofurano tiene una relación en volumen de aproximadamente 4:1.
En un modo de realización más preferido, dicha mezcla de etanol y tetrahidrofurano tiene una relación en volumen de aproximadamente 3:1.
En un modo de realización más preferido, dicha mezcla de etanol y tetrahidrofurano tiene una relación en volumen de aproximadamente 2:1.
En un modo de realización más preferido, dicha mezcla de etanol y tetrahidrofurano tiene una relación en volumen de aproximadamente 1:1.
En un modo de realización preferido, dicha suspensión formada en la etapa (a) se agita y se calienta de temperatura ambiente hasta aproximadamente 70ºC en la etapa (b).
En un modo de realización preferido, dicha suspensión formada en la etapa (a) se agita y se calienta de temperatura ambiente hasta aproximadamente 65ºC durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 12 horas (b).
En un modo de realización preferido, la suspensión formada de este modo en la etapa (b) se enfría y se agita durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 18 horas en la etapa (c).
En un modo de realización preferido, dicha suspensión formada de este modo en la etapa (c) se recoge por filtración, proporcionando cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol racémico purificado, que tiene menos que 0,1% de impurezas.
En otro aspecto, la invención se refiere al cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol racémico purificado.
El término "temperatura ambiente" como se utiliza aquí significa aproximadamente 15-25ºC.
Los términos "lasofoxifeno racémico no purificado" o "racemato", como se utilizan en este texto, significan la mezcla racémica de los isómeros cis del cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol antes de llevar a cabo el procedimiento de purificación (es decir, más que 0,1% de impurezas).
Los términos "lasofoxifeno racémico purificado" o "racemato purificado", como se utilizan en este texto, significan el cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol que tiene menos que 0,1% de impurezas.
El término "D-tartrato de lasofoxifeno purificado", como se utiliza en este texto, significa D-tartrato de (-)cis-6(S)-fenil-5(R)-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, que tiene menos que 0,2% de impurezas.
Descripción detallada de la invención
Esquema I
El lasofoxifeno es un estrógeno/antagonista válido y es útil para, entre otros, contracepción oral; alivio de los síntomas de la menopausia; prevención de la amenaza de aborto o aborto habitual; alivio de la disminorrea; alivio de la hemorragia uterina disfuncional; alivio de la endometriosis; una ayuda en el desarrollo ovárico; tratamiento del acné; disminución del crecimiento excesivo del vello corporal en mujeres (hirsuitismo); la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares; prevención y tratamiento de la arteriosclerosis; prevención y tratamiento de la osteoporosis; tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y la obesidad del carcinoma prostático; y supresión de la lactancia post-parto. El lasofoxifeno también tiene un efecto beneficioso sobre los niveles de lípidos plasmáticos y, como tal, es útil en el tratamiento y la prevención de la hipercolesterolemia. Mientras que el lasofoxifeno es un agonista de estrógenos en huesos, es un antiestrógeno en el tejido mamario y, esto sería útil en el tratamiento y prevención del cáncer de mama.
El lasofoxifeno racémico es el cis-racemato de lasofoxifeno, que contiene dos átomos de carbono asimétricos que corresponden a dos compuestos ópticamente activos. La resolución del racemato se ha realizado por cristalización de la sal con hidrógenofosfato de R-(-)-1,1' binaftil-2,2'-diil ("R-binap"), como se describe en la Patente Estadounidense Nº 5.552.412 propiedad de la firma solicitante. La resolución del racemato también se ha realizado mediante la adición de ácido D-tartárico al racémico o al cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol parcialmente enriquecido ópticamente, formando una sal 1:1 en etanol acuoso, como se describe en la Patente Esdounidense Nº 5.948.809. Al enfriar se separa el isómero (-) como un sólido y se recoge proporcionando la sal farmacéuticamente aceptable buscada del isómero (-)-cis-D-tartrato con un alto rendimiento.
Se han explorado diversos métodos de purificación para reducir la cantidad de impurezas en el D-tartrato de lasofoxifeno a menos que 0,2%, incluyendo recristalización y cromatografía. Estos métodos no fueron satisfactorios, bien por pérdida en el rendimiento o bien por pureza insuficiente del tartrato de lasofoxifeno. Se determinó que el nivel de purificación deseado (menos que 0,1%) y un rendimiento óptimo se obtuvieron mediante las...
Reivindicaciones:
1. Un método para preparar D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol purificado, que comprende:
2. Un método según la reivindicación 1, en el que dicha mezcla de etanol y tetrahidrofurano tiene una relación en volumen de 4:1.
3. Un método según la reivindicación 1, en el que dicha mezcla de etanol y tetrahidrofurano tiene una relación en volumen de 3:1.
4. Un método según la reivindicación 1, en el que dicha mezcla de etanol y tetrahidrofurano tiene una relación en volumen de 2:1.
5. Un método según la reivindicación 1, en el que dicha mezcla de etanol y tetrahidrofurano tiene una relación en volumen de 1:1.
6. Un método según las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que dicha suspensión formada en la etapa (a) se agita y se calienta de temperatura ambiente hasta 70ºC en la etapa (b).
7. Un método según la reivindicación 6, en el que dicha suspensión formada en la etapa (a) se agita y se calienta de temperatura ambiente hasta 65ºC hasta 12 horas en la etapa (b).
8. Un método según la reivindicación 7, en el que dicha suspensión así formada en la etapa (b) se enfría y se agita hasta 18 horas en la etapa (c).
9. Un método según la reivindicación 8, en el que un cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol racémico purificado sólido que tiene menos que 0,2% de impurezas se recoge por filtración de dicha suspensión así formada en la etapa (c).
10. Un método según la reivindicación 8, en el que un cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol racémico purificado sólido que tiene menos que 0,1% de impurezas se recoge por filtración de dicha tercera suspensión formada en la etapa (c).
11. Un método para preparar D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol purificado, que comprende:
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