Procedimiento para la purificación del 1,7''-dimetil-2''-propil-2,

5''-bi-1H-benzimidazol obtenido por reacción del ácido 2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico o sus sales con la N-metil-o-fenilen-diamina o sus sales, caracterizado porque, una vez concluida la reacción, la hidrólisis y el ajuste del pH, la mezcla de reacción se trata con carbón

Procedimiento para la preparación y purificación del 1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol.

La invención se refiere a un procedimiento empleable a escala industrial para la obtención y purificación del 1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol.

Antecedentes de la invención

La obtención del 1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol mediante la reacción del ácido 2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico con el dihidrocloruro de N-metil-o-fenilen-diamina es ya conocida a partir del J. Med. Chem. (1993), 36 (25), 4040-51 y la solicitud de patente internacional WO 0063158.

El 1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol tiene una gran importancia como producto intermedio en la síntesis a escala industrial de substancias activas farmacéuticas, en particular de la sustancia activa farmacéutica Telmisartan (Drugs of the future 1997-22 (10), 1112-1116). De esto se desprende la exigencia de que el producto tenga un alto grado de pureza. El procedimiento de purificación conocido en la literatura arriba citada mediante el acetato de etilo y el éter dietílico es inapropiado como procedimiento a escala industrial, puesto que por ejemplo, el éter dietílico a causa de su toxicidad, de su tendencia a formar peróxidos y al peligro de explosión de sus vapores, por ejemplo, mediante una descarga electrostática, representa un problema de seguridad, lo cual exige una manipulación difícil y costosa.

El objetivo de la presente invención es por lo tanto la obtención de un procedimiento aplicable a escala industrial para la purificación de la variante 1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol mencionada en esta descripción de patente según el procedimiento de síntesis más arriba descrito.

Descripción detallada de la invención

Sorprendentemente, se descubrió que el 1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol de alta pureza puede obtenerse por un procedimiento utilizable a gran escala, cuando los pasos esenciales de purificación se efectúan mediante el empleo de carbón.

La invención se refiere por lo tanto a un procedimiento utilizable a gran escala para la purificación del 1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol obtenido por reacción del ácido 2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico o sus sales con la N-metil-o-fenilen-diamina o sus sales, en donde una vez terminada la reacción, la hidrólisis, y el ajuste del pH de la mezcla de reacción, se efectúa un tratamiento con carbón.

Según la invención, se prefiere un procedimiento en donde el ácido 2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico se hace reaccionar con N-metil-o-fenilen-diamina o sus sales, de preferencia en forma de una sal, de preferencia en forma del fosfato, una sal de cloro o bromo, con particular preferencia en forma de la sal de fosfato o la sal de cloro, con particular preferencia en forma de la sal de fosfato, en presencia de ácido metansulfónico y pentóxido de fósforo.

Además se prefiere también un procedimiento en donde la reacción se efectúa a una temperatura de 125 a 145ºC.

Particularmente preferido es un procedimiento en donde el paso de purificación tiene lugar una vez terminada la reacción, la hidrólisis, y el ajuste del pH, mediante la adición de la mezcla de reacción, a carbón.

Además es particularmente preferido un procedimiento en donde el paso de purificación tiene lugar mediante carbón a una temperatura de 70 a 80ºC.

De particular importancia es un procedimiento en donde el paso de purificación se efectúa a un valor del pH entre 0,7 y 1,2.

Además, es de particular importancia un procedimiento, en donde en un paso de purificación, la cantidad de carbón empleado es del 5 al 20 por ciento en peso del ácido 2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico empleado.

Particularmente preferido es un procedimiento en donde el paso de purificación después de la filtración o centrifugación de la mezcla de reacción se repite de una hasta tres veces.

Además es particularmente preferido un procedimiento en donde después de la purificación, mediante un tratamiento con carbón se efectúan una después de otra:

a) la adición de un disolvente orgánico

b) la adición de una base para el ajuste de un valor del pH de 5 a 6,

c) la separación de la fase acuosa,

d) el aislamiento del 1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol de la fase orgánica mediante cristalización y subsiguiente filtración o centrifugación.

Además, es preferido un procedimiento en donde en el paso a) se emplea como disolvente orgánico, el isopropanol.

Además es particularmente preferido un procedimiento en donde en el paso b) tiene lugar la adición de una base a una temperatura de 70 a 80ºC.

Es además particularmente preferido un procedimiento en donde en el paso d) tiene lugar la cristalización mediante la adición de agua.

El 1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol se emplea particularmente para la obtención del Telmisartan. A este respecto, la obtención del Telmisartan se efectúa según el procedimiento descrito en Drugs of the future ("Fármacos del futuro"), 1997, 22 (10), 1112-1116, según el siguiente esquema de síntesis:

Esquema I

Las siguientes variantes A, B, C, D y E, constituyen formas de ejecución particularmente preferentes del procedimiento según la invención.

Variante A

A una solución de un ácido orgánico, de preferencia el ácido metansulfónico, pentóxido de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de sulfonilo, anhídrido acético o ácido polifosfórico, de preferencia ácido metansulfónico, pentóxido de fósforo o cloruro de tionilo, y/o mezclas o diluciones de los mismos con disolventes orgánicos inertes de preferencia la N-metilpirrolidinona, o-, m-, ó p-xilol, con particular preferencia la N-metilpirrolidinona, se dosifican uno tras otro con agitación, a una temperatura de 100 a 160ºC, de preferencia de 115 a 150ºC, en particular de 125 a 145ºC, con particular preferencia a aproximadamente 135ºC, el ácido 2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico (PMBC) y N-metil-o-fenilendiamina (NMPD) ó sus sales. El PMBC y la NMPD se emplean en una proporción molar de 1,0:0,5 a 1,0: 2,0, de preferencia 1,0:0,7 a 1,0:1,5 con particular preferencia 1,0:1,0.

La cantidad de ácido orgánico y disolvente orgánico se determina según la cantidad empleada de PMBC. Por mol de PMBC se emplean hasta 10 moles, de preferencia de 2 a 8 moles, con particular preferencia aproximadamente 7 moles de ácido orgánico y hasta 2 moles, de preferencia 0,5 a 1,5 moles, con particular preferencia aproximadamente 1 mol, de pentóxido de fósforo.

Una vez terminada la adición, se agita la mezcla durante hasta 10 horas, de preferencia de 1 a 4 horas, con particular preferencia 3 horas a una temperatura de 100 a 160ºC, de preferencia de 125 a 145ºC, de preferencia 135ºC. A continuación, para la hidrólisis del componente ácido en exceso (anhídrido de ácido, cloruro de ácido) a una temperatura de máximo 100ºC, de preferencia máximo 90ºC, se dosifica agua en una relación de cantidades de 1,0:2,0 a 1,0:0,1, de preferencia 1,0:1,4 a 1,0:0,2, respecto al ácido orgánico empleado, por ejemplo el pentóxido de fósforo.

Una vez se ha completado la hidrólisis, se ajusta por adición de una base, de preferencia el hidróxido de sodio, carbonato de sodio, o una amina, con particular preferencia el hidróxido de sodio, carbonato de sodio, amoníaco, piridina o trietilamina, con particular preferencia la sosa cáustica o el amoníaco, con particular preferencia el hidróxido de sodio, un valor del pH de 0,2 a 1,8, de preferencia de 0,5 a 1,5, con particular preferencia de 0,7 a 1,2, con particular preferencia 0,9. La temperatura de la mezcla de reacción no debe sobrepasar los 100ºC durante la adición, de preferencia, debe ser inferior a 90ºC, con particular preferencia, 70-80ºC.

En un intervalo constante de temperaturas, la mezcla de reacción se mezcla para la purificación, con carbón, de preferencia carbón activo, de preferencia "carbón activo seco", "carbón activo húmedo", o "carbón activo granulado", con particular preferencia "carbón activo seco" de la calidad SX2, SX ultra o bien L2S. El carbón activo,...

1. Procedimiento para la purificación del 1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol obtenido por reacción del ácido 2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico o sus sales con la N-metil-o-fenilen-diamina o sus sales, caracterizado porque, una vez concluida la reacción, la hidrólisis y el ajuste del pH, la mezcla de reacción se trata con carbón.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque, el ácido 2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico reacciona con la N-metil-o-fenilen-diamina o sus sales en presencia de ácido metansulfónico y pentóxido de fósforo.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque, la reacción tiene lugar a una temperatura de 125 a 145ºC.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque, una vez terminada la reacción, la hidrólisis, y el ajuste del pH, se añade la mezcla de reacción al carbón, o se añade el carbón a la mezcla de reacción.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque, el tratamiento con carbón se efectúa a una temperatura de 70 a 80ºC.

6. Procedimiento según la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque, el tratamiento con carbón se efectúa a un valor del pH de 0,7 a 1,2.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque, la cantidad de carbón empleada es del 5 al 20 por ciento en peso del ácido 2-propil-4-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizado porque, el paso de purificación después de la filtración o centrifugación de la mezcla de reacción se repite de una a tres veces.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque, después de la purificación mediante tratamiento con carbón, se efectúan una después de otra:

a) la adición de un disolvente orgánico,

b) la adición de una base para el ajuste del valor del pH entre 5 y 6,

c) la separación de la fase acuosa,

d) el aislamiento del 1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-benzimidazol de la fase orgánica mediante cristalización y subsiguiente filtración o centrifugación.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque, en el paso a) se emplea el isopropanol como disolvente orgánico.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 9-10, caracterizado porque, en el paso b) tiene lugar la adición de una base a una temperatura entre 70 y 80ºC.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque, en el paso d), tiene lugar la cristalización mediante la adición de agua.