NUEVAS COMPOSICIONES DE MEDICAMENTOS A BASE DE SALES DE TIOTROPIO Y CICLESONIDA.

Medicamento, caracterizado por un contenido en una o varias sales de tiotropio (1) en combinación con ciclosenida (2),

eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos así como, eventualmente, junto con un coadyuvante farmacéuticamente compatible, en donde se trata de una solución o suspensión para inhalación exenta de gases propulsores con un pH de 2 - 5 que, en calidad de disolvente, contiene agua, etanol o una mezcla a base de agua y etanol

Nuevas composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y ciclesonida.

La presente invención se refiere a nuevas composiciones de medicamentos a base de y ciclesonida, a procedimientos para su preparación, así como a su utilización en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a nuevas composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y ciclesonida, a procedimientos para su preparación, así como a su utilización en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias.

Sorprendentemente, se encontró que se puede observar un efecto terapéutico inesperadamente ventajoso, en particular un efecto sinérgico en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas cuando pasan a emplearse una o varias sales de tiotropio, junto con el corticosteroide ciclesonida. En virtud de este efecto sinérgico, las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención se pueden emplear en una dosificación menor que lo que es el caso en la monoterapia, por lo demás habitual, de los compuestos individuales. Con ello, se pueden reducir efectos secundarios indeseados, tales como los que se pueden manifestar, por ejemplo, en la aplicación de corticosteroides.

Los efectos precedentemente mencionados se pueden observar tanto en la aplicación simultánea dentro de una única formulación de principios activos, como también en el caso de la aplicación sucesiva de los dos principios activos en formulaciones separadas. De acuerdo con la invención, se prefiere la aplicación simultánea de los dos componentes de principios activos en una única formulación.

En las sales de tiotropio precedentemente mencionadas el catión tiotropio representa el componente farmacológicamente activo. En el marco de la presente solicitud de patente, una referencia explícita al catión precedente se puede reconocer por el empleo de la designación 1'. Una referencia a compuestos 1 abarca no obstante, por naturaleza, una referencia a 1' tiotropio.

Por las sales 1 empleables en el marco de la presente invención se han de entender los compuestos que, junto a tiotropio como ion conjugado (anión) contienen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfonato o para-toluenosulfonato. En el marco de la presente invención se prefieren de todas las sales 1 el metanosulfonato, cloruro, bromuro o yoduro, otorgándose una particular importancia al metanosulfonato o al bromuro. De extraordinaria importancia de acuerdo con la invención es la sal bromuro de tiotropio.

En el marco de la presente invención, junto a las sales de tiotropio 1 precedentemente mencionadas pasa a emplearse el corticosteroide ciclesonida. Una referencia a ciclesonida 2 incluye, en el marco de la presente invención, una referencia a sales o derivados 2' que pueden formarse por ciclesonida. Como posibles sales o derivados 2' se mencionan, por ejemplo: sales de sodio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos. Eventualmente, la ciclesonida 2 puede presentarse también en forma de sus hidratos.

La aplicación de las combinaciones de medicamentos a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención se efectúa preferiblemente por vía inhalativa o como administración nasal. En este caso, pueden pasar a emplearse polvos de inhalación adecuados que, envasados en cápsulas adecuadas (inhaletas), son aplicados mediante correspondientes inhaladores de polvo. Alternativamente a ello, una aplicación por inhalación puede efectuarse también por aplicación de aerosoles de inhalación adecuados. A ellos pertenecen también aerosoles de inhalación que, por ejemplo, contienen HFA134a, HFA227 o su mezcla como gas propulsor. La aplicación por inhalación puede efectuarse, además, mediante soluciones adecuadas de la combinación de medicamentos consistente en 1 y 2.

Un aspecto de la presente invención se refiere, de manera correspondiente, a un medicamento que contiene una combinación a base de 1 y 2.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que contiene una o varias sales 1 y ciclesonida 2, eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos. También en este caso, los principios activos pueden estar contenidos conjuntamente en una única forma de administración o en dos formas de administración separadas. De acuerdo con la invención se prefieren medicamentos que contienen los principios activos 1 y 2 en una única forma de administración.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que, junto a cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, contiene una sustancia de soporte farmacéuticamente compatible. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que, junto a cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, no contiene ninguna sustancia de soporte farmacéuticamente compatible.

La presente invención se refiere, además, a la utilización de 1 y 2 para la preparación de un medicamento que contiene cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas, en particular de asma o de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EFOC), mediante aplicación simultánea o sucesiva. Además, las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención pueden encontrar aplicación, además, para la preparación de un medicamento para el tratamiento, por ejemplo, de la fibrosis quística o alveolitis alérgica (pulmón del granjero) mediante aplicación simultánea o sucesiva. Una aplicación de las combinaciones de principios activos no se realiza sólo cuando esté contraindicado, desde un punto de vista terapéutico, un tratamiento con esteroides.

La presente invención se dirige, además, a la utilización, simultánea o sucesiva, de dosis terapéuticamente eficaces de la combinación de los medicamentos 1 y 2 precedentes para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, inflamatorias u obstructivas, en particular de asma o de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EFOC), en la medida en que no esté contraindicado, desde un punto de vista terapéutico, un tratamiento con esteroides, mediante aplicación simultánea o sucesiva. La presente invención se dirige, además, a la utilización, simultánea o sucesiva, de dosis terapéuticamente eficaces de la combinación de los medicamentos 1 y 2 precedentes, para el tratamiento, por ejemplo, de la fibrosis quística o alveolitis alérgica (pulmón del granjero).

En las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención a base de 1 y 2, los componentes 1 y 2 pueden estar contenidos en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos.

Las relaciones en las que se pueden emplear los dos principios activos 1 y 2 en las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención, son variables. Los principios activos 1 y 2 pueden presentarse, eventualmente, en forma de sus solvatos o hidratos. En función de la elección de los compuestos 1 ó 2, las relaciones en peso empleables en el marco de la presente invención varían en virtud del diferente peso molecular de las distintos compuestos, así como en virtud de su diferente poder de acción. Por norma general, las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención contienen los compuestos 1 y 2 en relaciones en peso que se encuentran en un intervalo de 1:300 a 50:1, preferiblemente de 1:250 a 40:1. En el caso de las combinaciones de medicamentos particularmente preferidas que contienen sal de tiotropio como compuesto 1 y ciclesonida 2, las relaciones en peso de 1 a 2 se encuentran de modo particularmente preferido en un intervalo en el que tiotropio 1' y 2 están contenidos en relaciones de 1:150 a 30:1, además preferiblemente de 1:50 a 20:1.

A título de ejemplo y sin con ello limitar el alcance de la invención, combinaciones de acuerdo con la invención preferidas pueden contener tiotropio 1' y ciclesonida 2 en las siguientes relaciones en peso: 1:50; 1:49; 1:48; 1:47; 1:46; 1:45; 1:44; 1:43; 1:42; 1:41; 1:40; 1:39; 1:38; 1:37; 1:36; 1:35; 1:34; 1:33; 1:32; 1:31; 1:30; 1:29; 1:28; 1:27; 1:26; 1:25; 1:24; 1:23; 1;22; 1:21; 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1: 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1.

La aplicación de los medicamentos de acuerdo con la invención que contiene las combinaciones a base de 1 y 2 se efectúa habitualmente de modo que 1 y 2 están...

1. Medicamento, caracterizado por un contenido en una o varias sales de tiotropio (1) en combinación con ciclosenida (2), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos así como, eventualmente, junto con un coadyuvante farmacéuticamente compatible, en donde se trata de una solución o suspensión para inhalación exenta de gases propulsores con un pH de 2 - 5 que, en calidad de disolvente, contiene agua, etanol o una mezcla a base de agua y etanol.

2. Medicamento según la reivindicación 1, caracterizado porque 1 está contenido en forma del cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, sulfato o para-toluenosulfonato, preferiblemente en forma del bromuro.

3. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque las relaciones en peso de 1 a 2 se encuentran en un intervalo de 1:300 a 50:1, preferiblemente de 1:250 a 40:1.

4. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque una aplicación única corresponde a una dosificación de la combinación de principios activos 1 y 2 de 0,01 a 10000 µg, preferiblemente de 0,1 a 2000 µg.

5. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el pH se ajusta mediante un ácido seleccionado del grupo consistente en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y ácido propiónico, o mezclas de los mismos.

6. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque contiene eventualmente otros co-disolventes y/o coadyuvantes.

7. Medicamento según la reivindicación 6, caracterizado porque como co-disolventes contiene componentes que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - en particular alcohol isopropílico, glicoles - en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno.

8. Medicamento según una de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque como coadyuvantes contiene sustancias tensioactivas, estabilizadores, formadores de complejos, antioxidantes y/o sustancias conservantes, saboreantes, sales farmacológicamente inocuas y/o vitaminas.

9. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque como formadores de complejos contiene ácido edítico o una sal del ácido edítico, preferiblemente edetato de sodio.

10. Medicamento según la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque como antioxidantes contiene compuestos elegidos del grupo consistente en ácido ascórbico, vitamina A, vitamina E y tocoferoles.

11. Medicamento según la reivindicación 8, 9 ó 10, caracterizado porque como agentes conservantes contiene compuestos elegidos de cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, ácido benzoico y benzoatos.

12. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque junto a los principios activos 1 y 2 y el disolvente contiene ya sólo cloruro de benzalconio y edetato sódico.

13. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque junto a los principios activos 1 y 2 y el disolvente contiene ya sólo cloruro de benzalconio.

14. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se trata de un concentrado o de una solución o suspensión de inhalación estéril lista para el uso.

15. Uso de una composición según una de las reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.