COMPOSICIONES FARMACEUTCAS A BASE DE TIOTROPIUM, CICLESONIDE Y UN BETAMIMETICO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS Y/O OBSTRUCTIVAS DE LAS VIAS RESPIRATORIAS.

Medicamento caracterizado por un contenido en por lo menos un anticolinérgico (1),

por lo menos un corticosteroide (2) así como por lo menos un betamimético (3), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de racematos, eventualmente en forma de solvatos o hidratos así como eventualmente juntamente con un excipiente fisiológicamente inocuo, en donde en el caso del anticolinérgico (1), se trata de una sal de tiotropium y en el caso del corticosteroide (2) se trata del ciclesonide

Composiciones farmacéuticas a base de tiotropium, ciclesonide y un betamimético para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o obstructivas de las vías respiratorias.

La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas a base de anticolinérgicos, corticosteroides y betamiméticos, procedimientos para su obtención así como su empleo en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, en donde en el caso del anticolinérgico se trata de la sal de tiotropium y en el caso del corticosteroide se trata del ciclesonide.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas a base de anticolinérgicos, corticosteroides y betamiméticos, procedimiento para su obtención así como su empleo en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias en donde en el caso del anticolinérgico se trata de la sal de tiotropium y en el caso del corticosteroide se trata del ciclesonide.

De forma sorprendente, puede observarse un efecto terapéutico ventajoso inesperado, en particular, un efecto sinérgico en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, cuando se emplean uno o varios anticolinérgicos juntamente con uno o varios corticosteroides y juntamente con uno o varios betamiméticos. En base a este efecto sinérgico, las combinaciones farmacéuticas según la invención, pueden emplearse en dosis más pequeñas, que cuando se trata de una monoterapia habitual con los compuestos individuales. Con ello se pueden disminuir los efectos secundarios indeseables que pueden aparecer por ejemplo en la aplicación de corticosteroides y betamiméticos.

Los efectos citados anteriormente pueden observarse tanto en la simultánea aplicación dentro de una única formulación de las substancias activas, como también en una sucesiva aplicación de los tres componentes de las substancias activas en formulaciones separadas. Según la invención, se prefiere la simultánea aplicación de los componentes de las substancias activas en una única formulación.

En el marco de la presente invención están comprendidas entre los anticolinérgicos 1, las sales que se seleccionan del grupo de las sales de tiotropium. En las sales citadas anteriormente, el catión tiotropium representa el componente farmacológicamente activo. En el marco de la presente solicitud de patente es reconocible una explícita referencia sobre los presentes cationes mediante el empleo de la denominación 1'. Una referencia sobre los compuestos 1 comprende en todo caso naturalmente una referencia sobre los componentes 1' (tiotropium).

Entre las sales 1 que pueden emplearse en el marco de la presente invención, están comprendidos los compuestos que junto con el tiotropium como ión contrario (anión) contienen el cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o paratoluensulfonato. En el marco de la presente invención son preferidas entre todas las sales 1, el metansulfonato, el cloruro, el bromuro o el yoduro, en donde el metansulfonato o el bromuro adquieren una particular importancia. De una particular importancia según la invención es el bromuro de tiotropium.

En el marco de la presente invención está comprendido bajo la denominación de corticosteroide (en adelante 2), el ciclesonide. Eventualmente se emplea en el marco de la presente solicitud de patente, en lugar de la denominación corticosteroides 2, también la denominación esteroides 2.

Una referencia sobre los esteroides 2, comprende en el marco de la presente invención también una referencia sobre las sales o derivados 2', los cuales pueden formarse a partir de los esteroides. Como posibles sales o derivados 2', pueden citarse por ejemplo: las sales de sodio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogen-fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos. Eventualmente los compuestos de fórmula 2 pueden estar también en forma de su hidrato.

Como betamiméticos 3 entran en consideración, según la invención, el bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalin, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalin, tolubuterol, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-fenil-etoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxife- nil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilamino-butil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc.-butilamino)etanol ó 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorfenil)-2-(terc.- butilamino)etanol.

Según la invención se emplean, de preferencia, como betamiméticos 3, en la combinación de substancias activas según la invención, formoterol, salmeterol, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H}-benzotiazolon, 1-(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, ó 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4- metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol.

Como betamiméticos 3, entran en consideración según la invención con particular preferencia, las sales de salmeterol o las sales de formoterol. Una referencia sobre el concepto betamiméticos 3, comprende una referencia sobre los correspondientes enantiómeros o sus mezclas. Por ejemplo comprenden una referencia sobre los compuestos según la invención particularmente preferidos 3, las sales del salmeterol y del formoterol, de acuerdo con las correspondientes sales enantiómeras del R-salmeterol, S-salmeterol, R,R-formoterol, S,S-formoterol, R,S-formoterol, S,R-formoterol, así como sus mezclas, en donde las sales enantiómeras del R-salmeterol y del R,R-formoterol tienen una particular importancia. Los compuestos 3, pueden según la invención, estar presentes además en forma de sus hidratos o solvatos.

En el marco de la presente invención debe entenderse que al hacer referencia sobre los compuestos 3, se hace referencia sobre las sales de adición ácida fisiológicamente compatibles. Como sales de adición ácida fisiológicamente compatibles de los betamiméticos 3, deben entenderse, las sales farmacéuticamente compatibles según la invención, que se escogen entre las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metan-sulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido 1-hidroxi-2-naftalincarboxílico o ácido maleico. Eventualmente, pueden emplearse también para la obtención de las sales 3, mezclas de los ácidos mencionados. Según la invención, se prefiere escoger las sales de los betamiméticos 3, entre el grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, fumarato, metansulfonato, y xinafoato. Particularmente preferidos son las sales de 3 en el caso del salmeterol escogidas entre hidrocloruro, sulfato y xinafoato, de los cuales los sulfatos y xinafoatos son los más particularmente preferidos. Según la invención, son de una importancia sobresaliente el salmeterol x H2SO4 y el xinafoato de salmeterol. Particularmente preferidas son las sales de 3, en el caso del formoterol, escogidas entre el hidrocloruro, el sulfato y el fumarato, de los cuales el hidrocloruro y el fumarato son particularmente preferidos. Según la invención es de una sobresaliente importancia el fumarato de formoterol.

Cuando en el marco de la presente invención se hace referencia sobre los betamiméticos presentes que no están en forma de sal, entonces éstos se reconocen haciendo referencia a los compuestos 3'. Por ejemplo, según la invención, en los betamiméticos 3' que están...

1. Medicamento caracterizado por un contenido en por lo menos un anticolinérgico (1), por lo menos un corticosteroide (2) así como por lo menos un betamimético (3), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de racematos, eventualmente en forma de solvatos o hidratos así como eventualmente juntamente con un excipiente fisiológicamente inocuo, en donde en el caso del anticolinérgico (1), se trata de una sal de tiotropium y en el caso del corticosteroide (2) se trata del ciclesonide.

2. Medicamento según la reivindicación 1, caracterizado porque, las substancias activas 1, 2 y 3 están contenidas en una única forma de administración o en dos o tres formas de administración separadas.

3. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque, 1 está contenido en forma del cloruro, bromuro, yoduro, metansulfonato, para-toluensulfonato o metilsulfato, de preferencia en forma del bromuro.

4. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 al 3, caracterizado porque, el 3, se escoge del grupo compuesto por el bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalin, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalin, tolubuterol, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H}-benzotiazolona, 1-(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il-2-metil-2-butil-amino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-tri-fluormetilfenil-2-terc.butilamino)etanol ó 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorfenil)-2-(terc.butilamino)etanol.

5. Medicamento según la reivindicación 4, caracterizado porque, el 3 se escoge del grupo formado por el formoterol, salmeterol, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H}-benzotiazolon, 1-(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzii-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4- N,N-dimetil-aminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2- metil-2-propilamino]etanol, y 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol.

6. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque, la relación de pesos de 1 a 2 está en un margen de 1:300 a 50:1, de preferencia de 1:250 a 40:1.

7. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque, la relación de pesos de 1 a 3 está en el margen de 1:300 a 30:1, de preferencia de 1:230 a 20:1, con particular preferencia de 1:150 a 10:1.

8. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque, a una aplicación de una sola vez de una dosificación de la combinación de 1, 2 y 3 corresponde de 1 a 10.000 µg, de preferencia, de 10 a 2000 µg.

9. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque, se encuentra en una forma de administración apropiada para la inhalación.

10. Medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque, se trata de una forma de administración escogida del grupo formado por polvo de inhalación, aerosol de dosificación que contiene un gas propelente, y soluciones o suspensiones de inhalación sin gas propelente.

11. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque, es un polvo de inhalación, el cual contiene el 1, 2 y 3, en mezcla con excipientes inocuos fisiológicamente adecuados, escogidos del grupo formado por monosacáridos, disacáridos, oligo y polisacáridos, polialcoholes, sales, o mezclas de estos excipientes.

12. Polvo de inhalación según la reivindicación 11, caracterizado porque, el excipiente tiene como máximo un tamaño medio de partícula de 250 µm, de preferencia entre 10 y 150 µm.

13. Cápsulas caracterizadas por un contenido en polvo de inhalación según la reivindicación 11 ó 12.

14. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque, es un polvo de inhalación el cual contiene como componentes, solamente las substancias activas, 1, 2 y 3.

15. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque, se trata de un aerosol de inhalación que contiene un gas propelente el cual contiene 1, 2 y 3, en forma disuelta o dispersa.

16. Aerosol de inhalación que contiene un gas propelente, según la reivindicación 15, caracterizado porque, como gas propelente contiene hidrocarburos como el n-propano, n-butano o isobutano o hidrocarburos halogenados como derivados clorados y/o fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano.

17. Aerosol de inhalación que contiene un gas propelente, según la reivindicación 16, caracterizado porque, el gas propelente es una mezcla de TG134a, TG227 ó una mezcla de los mismos.

18. Aerosol de inhalación que contiene un gas propelente, según las reivindicaciones 15, 16 ó 17, caracterizado porque, eventualmente contiene uno o más componentes escogidos del grupo compuesto por codisolventes, estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, lubricantes y agentes para el ajuste del valor del pH.

19. Aerosol de inhalación que contiene un gas propelente, según una de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizado porque, puede contener hasta el 5 por ciento en peso de la substancia activa 1, 2 y/o 3.

20. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque, se trata de una solución o suspensión de inhalación sin gas propelente, la cual contiene como disolvente, agua, etanol, o una mezcla de agua y etanol.

21. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 20, caracterizada porque, tiene un pH de 2-7, de preferencia 2-5.

22. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 21, caracterizada porque, el pH se ajusta mediante un ácido escogido del grupo formado por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y ácido propiónico o mezclas de los mismos.

23. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizada porque, eventualmente contiene otros co-disolventes y/o excipientes.

24. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 23, caracterizada porque, como co-disolventes contiene componentes que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes -en particular isopropilalcohol-, glicoles -en particular propilenglicol, poli-etilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerina-, polioxietilenalcoholes y ésteres de ácidos grasos de poli-oxietileno.

25. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 23 ó 24, caracterizada porque, como excipientes contiene substancias tensioactivas, estabilizadores, formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes, saborizantes, sales fisiológicamente inocuas y/o vitaminas.

26. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 25, caracterizada porque, como formador de complejos contiene el ácido edítico o una sal del ácido edítico de preferencia el edetato de sodio.

27. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 25 ó 26, caracterizada porque, como antioxidantes contiene compuestos escogidos del grupo formado por el ácido ascórbico, la vitamina A, la vitamina E y el tocoferol.

28. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 25, 26 ó 27, caracterizada porque, como conservantes contiene compuestos escogidos del cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, ácido benzoico y benzoatos.

29. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 23 a 28, caracterizada porque, junto a las substancias activas 1, 2 y 3 y el disolvente, contiene solamente cloruro de benzalconio y edetato de sodio.

30. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 23 a 28, caracterizada porque, junto a las substancias activas 1, 2 y 3 y el disolvente contiene solamente cloruro de benzalconio.

31. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 20 a 30, caracterizada porque, se trata de un concentrado o una solución o suspensión de inhalación estéril, lista para el empleo.

32. Empleo de una composición según una de las reivindicaciones 1 a 31, para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o obstructivas de las vías respiratorias.