PROCEDIMIENTO PARA LA DESHIDRATACION DE COMPUESTOS 4-DIMETILAMINO-2-ARILBUTAN-2-OL SUSTITUIDOS Y PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR COMPUESTOS DIMETIL-(3-ARILBUTIL)-AMINA MEDIANTE CATALISIS HETEROGENEA.

Procedimiento para deshidratar al menos un compuesto 4-dimetilamino-2-arilbutan-2-ol sustituido de fórmula general I,

Procedimiento para la deshidratación de compuestos 4-dimetilamino-2-arilbutan-2-ol sustituidos y procedimiento para preparar compuestos dimetil-(3-arilbutil)-amina mediante catálisis heterogénea.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la deshidratación de compuestos 4-dimetilamino-2-arilbutan-2-ol sustituidos y a procedimientos para preparar compuestos dimetil-(3-arilbutil)-amina mediante catálisis heterogénea.

Los opioides, por ejemplo la morfina, se utilizan desde hace muchos años en la terapia del dolor, aunque provocan diversos efectos secundarios, por ejemplo adicción, dependencia, depresión respiratoria, inhibición gastrointestinal y estreñimiento. Por ello, la administración durante un período prolongado y en dosis altas sólo puede realizarse bajo medidas de precaución especiales (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, Nueva York 1990).

En consonancia con la importante necesidad de una terapia contra el dolor satisfactoria para el paciente, la búsqueda de nuevos analgésicos eficaces y tolerables ocupa un lugar central en la investigación médica.

Con el desarrollo de compuestos dimetil-(3-arilbut-3-enil)-amina sustituidos, tal como se describen en la EP 0 799 819 o en J. org. Chem. 48, 1983, páginas 2828 - 2832, se ha conseguido obtener nuevos analgésicos que se caracterizan por una excelente eficacia y porque no muestran efectos secundarios o al menos muestran unos efectos secundarios muy reducidos en comparación con los analgésicos convencionales.

La preparación de estos compuestos se lleva a cabo mediante deshidratación con un ácido, en particular ácido fórmico o ácido clorhídrico, de compuestos 4-dimetilamino-2-arilbutan-2-ol correspondientemente sustituidos, que presentan una función alcohol terciario.

Este procedimiento tiene la desventaja de que el ácido utilizado para la deshidratación debe ser eliminado a continuación mediante neutralización y, en caso dado, extracción repetida de la mezcla de reacción.

La sal formada puede provocar procesos de corrosión en los componentes de la instalación y, al igual que las aguas residuales producidas, tiene un efecto negativo sobre el equilibrio medioambiental y en el coste de producción del procedimiento.

Otra tipo de principio activo de excelente efecto analgésico y muy buena tolerabilidad es el formado por los compuestos dimetil-(3-arilbutil)-amina sustituidos, dados a conocer en el documento EP 0 693 475, entre otros. La preparación de estos principios activos farmacéuticos también tiene lugar a partir de alcoholes terciarios, transformando éstos primero en el compuesto cloruro correspondiente y reduciéndolos a continuación con borohidruro de zinc, cianoborohidruro de zinc o cianoborohidruro de estaño. Este procedimiento tiene la desventaja de que la preparación del compuesto cloruro se lleva a cabo utilizando un medio de cloración comparativamente agresivo tal como cloruro de tionilo. Además, este procedimiento no conlleva en todos los casos un rendimiento satisfactorio.

Por ello, el objetivo de la invención consistía en proponer un procedimiento para eliminar la función alcohol terciario de los compuestos 4-dimetilamino-2-arilbutan-2-ol sustituidos, procedimiento con el que se obtuvieran compuestos dimetil-(3-arilbut-3-enil)-amina correspondientemente sustituidos bajo condiciones respetuosas con el medio ambiente y con un alto rendimiento, y con el que también se pudieran producir compuestos dimetil-(3-aributil)-amina correspondientemente sustituidos con un desarrollo simplificado del procedimiento y buenos rendimientos.

Este objetivo se resuelve según la invención mediante los procedimientos descritos más abajo para la deshidratación de compuestos 4-dimetilamino-2-arilbutan-2-ol sustituidos de la fórmula general I mostrada posteriormente, y para preparar compuestos dimetil-(3-arilbutil)-amina sustituidos de la fórmula general III mostrada más abajo, en caso dado con aislamiento de los compuestos dimetil-(3-arilbut-3-enilo) sustituidos de la fórmula general II mostrada más abajo. Los compuestos de fórmulas generales II y III se utilizan preferentemente como principios activos farmacéuticos en medicamentos y son particularmente adecuados para el tratamiento del dolor.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en un procedimiento para deshidratar al menos un compuesto 4-dimetilamino-2-arilbutan-2-ol sustituido de fórmula general I,

donde

R⁴, R^4', R⁵, R^5', R⁶, iguales o diferentes, representan en cada caso H, OH, alquilo(C_1-4), O-alquilo(C_1-4), perfluoroalquilo(C_1-4) o alquilo(C_1-4) parcialmente fluorado, O-perfluoroalquilo(C_1-4) u O-alquilo(C_1-4) parcialmente fluorado, O-(CH₂)_n-fenilo con n = 1, 2 ó 3, F, Cl u OR⁸; o dos grupos adyacentes R⁴ y R⁵, R⁵ y R⁶, R⁶ y R^5' o R^5' y R^4' representan un grupo -OCH=CHO, -CH=C(R⁹)-O, -CH=C(R⁹)-S o -CH=CH-C(OR¹⁰)=CH como parte de un anillo, teniendo en cada caso los otros grupos R⁶, R^5' y R^4', R⁴, R^5' y R^6', R⁴, R⁵ y R^4' o R⁴, R⁵ y R⁶ el significado arriba indicado;

R¹² y R¹³, iguales o diferentes, representan en cada caso H, alquilo(C_1-6) o cicloalquilo(C_3-8); o R¹² y R¹³ representan conjuntamente -(CH₂)_3-8 como parte de un anillo;

en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma una sal fisiológicamente tolerable, o en cada caso en forma de un solvato;

procedimiento de acuerdo con el cual al menos un compuesto de fórmula general I se deshidrata bajo catálisis heterogénea para obtener un compuesto dimetil-(3-arilbut-3-enil)-amina sustituido de fórmula general II,

en la que R¹, R^1', R², R³, R⁴, R^4', R⁵, R^5' y R⁶ tienen en cada caso el significado arriba indicado, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros...

1. Procedimiento para deshidratar al menos un compuesto 4-dimetilamino-2-arilbutan-2-ol sustituido de fórmula general I,

donde

R⁴, R^4', R⁵, R^5', R⁶, iguales o diferentes, representan en cada caso H, OH, alquilo(C_1-4), O-alquilo(C_1-4), perfluoroalquilo(C_1-4) o alquilo(C_1-4) parcialmente fluorado, O-perfluoroalquilo(C_1-4) u O-alquilo(C_1-4) parcialmente fluorado, O-(CH₂)_n-fenilo con n = 1, 2 ó 3, F, Cl u OR⁸; o dos grupos adyacentes R⁴ y R⁵, R⁵ y R⁶, R⁶ y R^5' o R^5' y R^4' representan un grupo -OCH=CHO, -CH=C(R⁹)-O, -CH=C(R⁹)-S o -CH=CH-C(OR¹⁰)=CH como parte de un anillo, teniendo en cada caso los otros grupos R⁶, R^5' y R^4', R⁴, R^5' y R^6', R⁴, R⁵ y R^4' o R⁴, R⁵ y R⁶ el significado arriba indicado;

R¹² y R¹³, iguales o diferentes, representan en cada caso H, alquilo(C_1-6) o cicloalquilo(C_3-8); o R¹² y R¹³ representan conjuntamente -(CH₂)_3-8 como parte de un anillo;

en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma una sal fisiológicamente tolerable, o en cada caso en forma de un solvato;

caracterizado porque se deshidrata bajo catálisis heterogénea para obtener un compuesto dimetil-(3-arilbut-3-enil)-amina sustituido de fórmula general II,

en la que R¹, R^1', R², R³, R⁴, R^4', R⁵, R^5' y R⁶ tienen el significado arriba indicado, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma una sal fisiológicamente tolerable, o en cada caso en forma de un solvato.

2. Procedimiento para preparar al menos un compuesto dimetil-(3-arilbutil)-amina sustituido de fórmula general III,

en la que los grupos R¹, R^1', R², R³, R⁴, R^4', R⁵, R^5' y R⁶ tienen el significado indicado en la reivindicación 1, en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma una sal fisiológicamente tolerable, o en cada caso en forma de un solvato, caracterizado porque al menos un compuesto 4-dimetilamino-2-arilbutan-2-ol sustituido de fórmula general I

en la que los grupos R¹, R^1', R², R³, R⁴, R^4', R⁵, R^5' y R⁶ tienen el significado indicado en la reivindicación 1, en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma una sal fisiológicamente tolerable, o en cada caso en forma de un solvato, se deshidrata bajo catálisis heterogénea para obtener un compuesto dimetil-(3-arilbut-3-enil)-amina sustituido de fórmula general II,

en la que los grupos R¹, R^1', R², R³, R⁴, R^4', R⁵, R^5' y R⁶ tienen el significado indicado en la reivindicación 1, en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma una sal fisiológicamente tolerable, o en cada caso en forma de un solvato, como producto intermedio, este producto intermedio en caso dado se aísla y en caso dado se purifica, y se transforma en un compuesto dimetil-(3-arilbutil)-amina sustituido de fórmula general III como producto final.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque la reacción para obtener el compuesto de fórmula general III tiene lugar bajo catálisis heterogénea.

4. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque la reacción para obtener el compuesto de fórmula general III tiene lugar mediante hidrogenación con hidrógeno.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la deshidratación tiene lugar en presencia de al menos un catalizador ácido y/o de al menos un catalizador básico, preferentemente en presencia de al menos un catalizador ácido.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque el catalizador o los catalizadores ácidos se seleccionan de entre el grupo consistente en resinas de intercambio iónico, zeolitas, heteropoliácidos, fosfatos, sulfatos y en caso dado óxidos metálicos mixtos.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la resina de intercambio iónico presenta grupos ácido sulfónico.

8. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque la resina de intercambio iónico se basa en al menos un copolímero de tetrafluoroetileno/perfluorovinil éter.

9. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque la resina de intercambio iónico se basa en al menos un copolímero de estireno/divinilbenceno.

10. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado por la presencia de un óxido metálico seleccionado de entre el grupo consistente en SiO₂, Al₂O₃, TiO₂, Nb₂O₅ y B₂O₃ y/o Al₂O₃/SiO₂ o Al₂O₃/B₂O₃ como mezclas de óxidos metálicos.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 3 a 10, caracterizado porque la reacción para obtener el compuesto de fórmula general III tiene lugar en presencia de al menos un catalizador que presenta uno o más metales de transición, y en caso dado en presencia de al menos un catalizador según las reivindicaciones 5 a 10.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 3 a 10, caracterizado porque la reacción para obtener el producto final tiene lugar en presencia de un catalizador polifuncional, preferentemente bifuncional.

13. Procedimiento según la reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque la deshidratación para obtener el producto intermedio y la reacción de éste sin purificación y/o aislamiento para obtener el producto final se lleva a cabo en presencia de al menos un catalizador polifuncional, preferentemente bifuncional.

14. Procedimiento según la reivindicación 12 ó 13, caracterizado porque como catalizador bifuncional se utiliza un catalizador bifuncional ácido y/o básico, preferiblemente ácido, que presenta uno o más metales de transición.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque como catalizador ácido se utiliza al menos una resina de intercambio iónico que presenta uno o más metales de transición.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado porque la resina de intercambio iónico presenta grupos ácido sulfónico.

17. Procedimiento según la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque la resina de intercambio iónico se basa en al menos un copolímero de tetrafluoroetileno/perfluorovinil éter.

18. Procedimiento según la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque la resina de intercambio iónico se basa en al menos un copolímero de estireno/divinilbenceno.

19. Procedimiento según una de las reivindicaciones 11 ó 14 a 18, caracterizado porque el metal o los metales de transición se seleccionan de entre el grupo consistente en Cu, Ag, Au, Zn, Cd, Hg, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, preferentemente de entre el grupo consistente en Ru, Rh, Pd, Os, Ir y Pt, de forma especialmente preferente de entre el grupo consistente en Pd, Ru, Pt e Ir, y de forma totalmente preferente es Pd.

20. Procedimiento según una de las reivindicaciones 11 ó 14 a 19, caracterizado por la presencia de uno o más metales de transición en grados de oxidación iguales o diferentes, en caso dado preferentemente en al menos dos grados de oxidación diferentes en cada caso.

21. Procedimiento para la producción de al menos un compuesto dimetil-(3-arilbutil)-amina sustituido de fórmula general III,

en la que los grupos R¹, R^1', R², R³, R⁴, R^4', R⁵, R^5' y R⁶ tienen el significado indicado en la reivindicación 1, en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma una sal fisiológicamente tolerable, o en cada caso en forma de un solvato, caracterizado porque al menos un compuesto dimetil-(3-arilbut-3-enil)-amina sustituido de fórmula general II

en la que los grupos R¹, R^1', R², R³, R⁴, R^4', R⁵, R^5' y R⁶ tienen el significado arriba indicado, en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma una sal fisiológicamente tolerable, o en cada caso en forma de un solvato, se somete a una reacción de hidrogenación con hidrógeno bajo catálisis heterogénea en presencia de una mezcla de al menos un catalizador según las reivindicaciones 5 a 10 y al menos un catalizador que presenta uno o más metales de transición, o en presencia de al menos un catalizador bifuncional según las reivindicaciones 14 a 20, para obtener un compuesto de fórmula general III como producto final.

22. Procedimiento según la reivindicación 21, caracterizado porque el metal o los metales de transición se seleccionan de entre el grupo consistente en Cu, Ag, Au, Zn, Cd, Hg, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, preferentemente de entre el grupo consistente en Ru, Rh, Pd, Os, Ir y Pt, de forma especialmente preferente de entre el grupo consistente en Pd, Ru, Pt e Ir, y de forma totalmente preferente es Pd.

23. Procedimiento según la reivindicación 21 ó 22, caracterizado por la presencia de uno o más metales de transición en grados de oxidación iguales o diferentes, en caso dado preferentemente en al menos dos grados de oxidación diferentes en cada caso.

24. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque el componente de 4-dimetilamino-2-arilbutan-2-ol sustituido correspondiente y/o el componente de dimetil-(3-arilbut-3-enil)-amina sustituido correspondiente están mezclados o disueltos en un medio de reacción que es líquido bajo las condiciones de reacción correspondientes.

25. Procedimiento según la reivindicación 24, caracterizado porque el medio de reacción se basa en agua, en uno o más compuestos orgánicos o en una mezcla de agua y uno o más compuestos orgánicos.

26. Procedimiento según la reivindicación 25, caracterizado porque el compuesto orgánico se selecciona de entre el grupo consistente en compuestos orgánicos halogenados, alcoholes y cetonas, preferentemente de entre el grupo consistente en diclorometano, cloroformo, tolueno, metanol, etanol, acetona, de forma especialmente preferente es metanol y/o etanol.

27. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque la deshidratación para obtener el producto intermedio y/o la reacción para obtener el producto final se llevan a cabo en cada caso a temperaturas de 20-250ºC, preferentemente 50-180ºC, de forma especialmente preferente 100-160ºC.

28. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque la deshidratación para obtener el producto intermedio y/o la reacción para obtener el producto final se llevan a cabo a una presión de 0,01 a 300 bar, preferentemente de 2 a 10 bar.

29. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque la deshidratación para obtener el producto intermedio y/o la reacción para obtener el producto final se llevan a cabo de forma discontinua, preferentemente en un reactor de suspensión.

30. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque la deshidratación para obtener el producto intermedio y/o la reacción para obtener el producto final se llevan a cabo de forma continua, preferentemente en un reactor de lecho fijo o un reactor de bucle.