INHIBIDORES DE LA QUINURENINA 3-HIDROXILASA PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES.

Empleo de, al menos, un compuesto que inhibe la quinurenina 3-hidroxilasa,

para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de la diabetes y de sus complicaciones, mediante la inhibición de la quinurenina 3-hidroxilasa,

en el que el compuesto es elegido entre:

• el ácido 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4''-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4''-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4''-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4''-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-carboximetiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(2''-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-(4''-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-(4''-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-(4''-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-(4''-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-(2''-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el ácido 2-feniltio-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4''-flúorfeniltio)-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4''-clorofeniltio)-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4''-metilfeniltio)-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4''-metoxifeniltio)-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(2''-naftiltio)-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-ciclohexiltio-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-benciltio-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-feniltio-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4''-flúorfeniltio)-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4''-clorofenil)-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4''-metilfeniltio)-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4''-metoxifeniltio)-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(2''-naftiltio)-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico;

y así mismo sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautómeras;

los solvatos y los hidratos de estos compuestos;

y así mismo sus posibles sales con un ácido o con una base farmacéuticamente aceptable

Inhibidores de la quinurenina 3-hidroxilasa para el tratamiento de la diabetes.

La presente invención se refiere a compuestos con actividad inhibidora sobre la quinurenina 3-hidroxilasa y, en particular, a su empleo como productos farmacéuticos para la prevención y para el tratamiento de la diabetes y de las patologías emparentadas.

La Diabetes mellitus representa un grupo de enfermedades muy heterogéneas, teniendo todas ellas un cierto número de características en común: elevación de la glicemia e incremento a largo plazo del riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares.

En 1985, de conformidad con los criterios de la organización mundial de la salud WHO, se llevó a cabo la distinción entre dos tipos principales de diabetes: diabetes insulinodependiente (IDD), que envuelve la manifestación de fenómenos inmunológicos, y diabetes no insulinodependiente (NIDD), que se conocían previamente como diabetes de tipo 1 y diabetes de tipo 2, respectivamente (World Health Organization, 1985). Se dice que la diabetes es insulinodependiente cuando sus síntomas (sed, poliuria, coma, etc.) están asociados con la hiperglicemia y con la cetosis: la administración de insulina es entonces vital a partir del primer estadio de la enfermedad. En la mayoría de los otros casos, incluso cuando la persistencia de la hiperglicemia secundaria necesite la administración de insulina, se considera que la diabetes es no insulinodependiente y es tratada, en general, empleándose agentes antidiabéticos orales. La diabetes no insulinodependiente afecta actualmente a 110 millones de personas a nivel mundial. Este número no muestra signos de disminución, puesto que se ha previsto que 216 millones de personas estarán afectadas en 2010.

El mantenimiento de un balance de azúcar requiere una estricta coordinación entre los órganos que intervienen en el metabolismo energético. En particular, el hígado y el páncreas son los participantes principales. De manera específica, se ha demostrado claramente que una producción excesiva de glucosa por parte del hígado es responsable de la hiperglicemia en ayunas de los diabéticos (Consoli et al., Diabetes, Vol. 38 (1989), 550-557). De manera similar, una disminución en la respuesta de secreción de insulina a la glucosa contribuye al desarrollo de hiperglicemia postprandial (Polonsky et al., N. Engl. J. Med., 318 (1988), 1231-39). Aún cuando un gran número de agentes antidiabéticos orales están actualmente disponibles, ninguno de ellos hace que sea posible alcanzar una normalización de los parámetros para el control de la glicemia. Inevitablemente aparecen las complicaciones diabéticas asociadas con la hiperglicemia. El mayor punto débil de estos medicamentos reside en que los mismos están dirigidos únicamente a un defecto a la vez, bien a la resistencia a la insulina (tiazolidinedionas o biguanidas) o a la secreción de insulina (sulfonilureas, glinidas, etc.). Por otra parte, algunos de estos medicamentos tienen efectos adversos no despreciables. Las sulfonilureas en particular presentan un elevado riesgo de hipoglicemia, que requiere el que la dosificación de estos medicamentos sea definida y respetada escrupulosamente de un paciente a otro. La corrección simultánea de los dos defectos que han sido citados precedentemente sin riesgo de hipoglicemia asociada constituiría un avance fundamental en el tratamiento de la diabetes de tipo II y de sus complicaciones. La prevención del riesgo cardiovascular asociado, que representa una de las complicaciones principales, sería por consiguiente un beneficio importante para los pacientes diabéticos.

En la presente invención, los inventores se han concentrado en una vía metabólica, concretamente en el metabolismo del triptofano. El triptofano es un aminoácido cuya intervención en el control del metabolismo de los carbohidratos ha sido escrito con anterioridad (Tsiolakis D. y V. Marks, Horm. Metabol. Res., 16 (1964), 226-229). Su metabolización compleja por vía de la quinurenina conduce a la producción de NAD+. De la misma manera se ha descrito que algunos de los metabolitos intermedios pueden estar posiblemente relacionados en el control de la glicemia (Connick J. y Stone, Medical hypothesis, 18 (1985), 371-376) y, en particular, que intervienen en los mecanismos para controlar la producción de glucosa por el hígado ("Efecto del triptofano y de sus metabolitos en gluconeogénesis en tejidos de mamíferos -Effect of tryptophan and its metaboliutes on GNG in mammalian tussues-", Pogson et al., 1975) y/o en la secreción y en la síntesis de insulina (Noto Y. y Okamoto, Acta Diabet. Lat., 15 (1978), 273-282; Rogers y Evangelista, Proc. Soc. Exp., 178 (1985), 275-278). Entre los metabolitos activos de esta vía se encuentran el propio triptofano, la quinurenina y el ácido quinurénico. La concentración de estos metabolitos está controlada por tres enzimas: la quinurenina 3-hidroxilasa, la quinureninasa y la quinurenina aminotransferasa. De la misma manera se sospecha que la quinurenina aminotransferasa interviene en la fisiopatología de la hipertensión de las ratas SHR (Rata Espontáneamente Hipertensa -Spontaneously Hypertensive Rat-; Kwok et al., JBC, 35779-35782, septiembre 2002) que, por otra parte, son insulinorresistentes. Independientemente de lo anterior, la acción conjunta de estos metabolitos sobre la producción de la glucosa por el hígado y sobre la secreción de la insulina como respuesta a la glucosa no ha sido demostrada en el arte anterior. De manera particular, no se ha demostrado que algunos de estos metabolitos puedan restaurar una respuesta fisiológica a la glucosa, la secreción de las hormonas pancreáticas (insulina y glucagon), en animales que se han vuelto diabéticos mediante la inyección de estreptozotocina, lo que posibilitaría corregir el defecto de la secreción de la insulina sin dar lugar a cualquier tipo de riesgo de hipoglicemia.

Se ha descrito en el estado de la técnica que ciertos metabolitos de la vía de la quinurenina, tales como el ácido quinolínico y el ácido quinurénico actúan como agentes neurotóxicos y como agentes neuroprotectores, respectivamente, sobre el sistema nervioso. Estos efectos están relacionados con su capacidad para modular los receptores del glutamato y/o los receptores nicotínicos (Schwarcz R. and Pellicciardi R., JPET 303 (2002), 1-10; Stone and Darlington, Nature Reviews, 1 (2002), 609- 620). La presencia de los receptores del glutamato en el páncreas está descrita en el estado de la técnica, así como su intervención en la secreción de la hormona pancreática (Weaver C. et al., J. Biol. Chem., 271 (1996), 12977-12984), pero no se ha demostrado que estos receptores del glutamato estén controlados por los metabolitos de quinurenina en este órgano.

La investigación llevada a cabo con objeto de alcanzar los objetivos de la presente invención ha hecho posible demostrar, de manera sorprendente, que la modulación del metabolismo del triptofano en la vía de quinurenina, a través de la inhibición hepática, pancreática y cardíaca de la quinurenina 3-hidroxilasa juega un papel importante en la prevención y en el tratamiento de las enfermedades diabéticas, en particular de la diabetes no insulinodependiente y en sus complicaciones.

Por consiguiente, uno de los objetivos de la presente invención consiste en proporcionar nuevos medios terapéuticos que tengan actividad curativa y/o preventiva sobre la diabetes y sobre las patologías asociadas y que estén exentos del riesgo de la hipoglicemia.

Por lo tanto, la presente invención proporciona, como otro objetivo, un procedimiento para el tratamiento de la diabetes que hace posible evitar dichos efectos y, de manera especial, la hipoglicemia, empleando dicho procedimiento medios terapéuticos cuyo mecanismo de acción para este tipo de patología no ha sido descrito ni sugerido en el estado de la técnica.

De manera específica, se conocen ciertos compuestos (véanse las patentes US 6 048 896 y US 6 323 240), que tienen actividad inhibidora sobre la quinurenina 3-hidroxilasa y que son valiosos para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, con inclusión de las enfermedades del sistema nervioso central, la esclerosis y la retinopatía relacionada con el glaucoma. Tales compuestos son ya conocidos y tienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias.

La investigación que ha sido llevada a cabo con objeto de alcanzar los objetivos de la presente invención ha hecho posible demostrar, de manera sorprendente, que la inhibición de la quinurenina 3-hidroxilasa juega un papel importante en la prevención y en el tratamiento de las enfermedades diabéticas,...

1. Empleo de, al menos, un compuesto que inhibe la quinurenina 3-hidroxilasa, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de la diabetes y de sus complicaciones, mediante la inhibición de la quinurenina 3-hidroxilasa,

en el que el compuesto es elegido entre:

• el ácido 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-carboximetiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el ácido 2-feniltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-clorofeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-ciclohexiltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-benciltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-feniltio-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-clorofenil)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;

y así mismo sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautómeras;

los solvatos y los hidratos de estos compuestos;

y así mismo sus posibles sales con un ácido o con una base farmacéuticamente aceptable.

2. Empleo según la reivindicación 1, en el que el medicamento está destinado a la prevención y/o al tratamiento de la diabetes no insulinodependiente y de sus complicaciones.

3. Compuesto elegido entre:

• el ácido 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-carboximetiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;

• el 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;

• el ácido 2-feniltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-clorofeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-ciclohexiltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-benciltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-feniltio-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-clorofenil)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;

• el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;

Y, así mismo, sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautómeras;

los solvatos y los hidratos de estos compuestos;

y, así mismo, sus posibles sales con un ácido o con una base farmacéuticamente aceptable.

4. Composición farmacéutica que comprende, como principio activo, una cantidad farmacológicamente efectiva de, al menos, un compuesto definido en la reivindicación 3, solo o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados, no tóxicos, inertes.