INHIBIDORES DE CITOQUINA, ESPECIALMENTE DE TNF-ALFA.
Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo,
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0035289US.
Solicitante: PHARMACOPEIA, INC.
BRISTOL-MYERS SQUIBB CO.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 3000 EASTPARK BOULEVARD,CRANBURY, NJ 08512.
Inventor/es: LEFTHERIS, KATERINA, WROBLESKI, STEPHEN, T., ERICKSON, SHAWN, DAVID, MCDONALD, EDWARD, LI,WEI, MORIARTY,KEVIN,JOSEPH, SHIMSHOCK,YVONNE, AHMED,GULZAR, WU,JUNJUN, WEN,JAMES, LETOURNEAU,JEFFREY,JOHN, HUSSAIN,ZAHID.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 25 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D231/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D233/56 C07D […] › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono o hidrógeno unidos a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D249/08 C07D […] › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados.
- C07D251/52 C07D […] › C07D 251/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de triazina-1,3,5. › con un átomo de oxígeno o azufre unido al tercer átomo de carbono del ciclo.
- C07D251/54 C07D 251/00 […] › Tres átomos de nitrógeno.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
- C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
Clasificación PCT:
- A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
- A61K31/53 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
- A61K31/55 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07D237/04 C07D […] › C07D 237/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,2 o diazina-1,2 hidrogenada. › que tienen menos de tres enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/04 C07D 403/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación antigua:
- A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
- A61K31/53 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
- A61K31/55 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
- A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07D237/04 C07D 237/00 […] › que tienen menos de tres enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/04 C07D 403/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Fragmento de la descripción:
Inhibidores de citoquina, especialmente de TNF-a.
La presente invención se refiere a compuestos N-heterocíclicos que son eficaces en el bloqueo de la producción de citoquinas y, en particular, en la expresión de TNF alfa (TNF-a) mediante la inhibición de la p38quinasa. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como, por ejemplo, artritis reumatoide.
La sobreproducción de citoquinas tales como IL-1 y TNF-a está implicada en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias, incluidas artritis reumatoide (AR), psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, shock endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardíaca congestiva, entre otras [Henry y col., Drugs Food, 24:1345-1354 (1999); Salituro y col., Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)]. Existen pruebas convincentes en pacientes humanos de que los antagonistas proteicos de las citoquinas, tales como, por ejemplo, anticuerpos monoclonales frente al TNF-a (Enbrel) [Rankin y col., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)], la proteína de fusión Fc-receptor del TNF-a soluble (Etanercept) [Moreland y col., Ann. Intern. Med., 130: 478-486 (1999)] y o el antagonista del receptor de la IL-1 [Bresnihan y col., Arthritis Rheum., 41:2196-2204 (1998)], pueden proporcionar un tratamiento eficaz para las enfermedades inflamatorias crónicas. Dado que ninguno de los presentes tratamientos para enfermedades inflamatorias proporciona un alivio completo de los síntomas y como la mayoría de los tratamientos actuales están asociados con varios inconvenientes tales como efectos secundarios, mejores procedimientos para tratar enfermedades inflamatorias son deseables.
El TNF-a es una proteína cuya síntesis se produce en muchos tipos de células en respuesta a un estímulo externo, tal como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso o traumatismo. La señalización desde la superficie celular al núcleo procede a través de varios mediadores intracelulares, incluidas las quinasas que catalizan la fosforilación de proteínas en dirección 3' en la cascada de señalización. Importantes mediadores de la producción de la citoquina TNF-a son las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAP) y, en particular, la p38 quinasa.
Las p38 quinasas se activan en respuesta a varios estímulos de estrés, incluidos, entre otras, las citoquinas proinflamatorias, endotoxinas, luz ultravioleta y shock osmótico. La activación de la p38 requiere la fosforilación doble por las MAP quinasas en dirección 5' (MKK3 y MKK6) sobre la treonina y la tirosina dentro de un motivo Thr-Gly-Tyr, característico de las isoenzimas de p38.
Se han descrito cuatro isoformas de la p38. Las formas a y ß se expresan en las células inflamatorias y se piensa que son mediadores clave en la producción del TNF-a. La inhibición de las enzimas p38a y ß en las células tiene como resultado niveles menores de expresión del TNF-a, y dichos inhibidores son eficaces en modelos de animales de enfermedad inflamatoria.
La clonación molecular de la p38a humana identificó dos isoenzimas que son el producto variante de corte y empalme de un solo gen. Posteriormente se han identificado tres productos génicos adicionales, p38ß, p38? y p38d. Las p38 quinasas fosforilan y activan los factores de transcripción, ATF-2, MAX, CHOP y C/ERPb, lo que sugiere un papel de las p38 quinasas en la regulación génica. Además, las p38 quinasas fosforilan otras proteínas quinasas, tales como la proteína quinasa 2/3 activada por MAPK (MAPKAP-K2/3, o MK2/3) y la quinasa 1/2 que interacciona con la MAP quinasa (MNK1/2). Recientemente, se ha demostrado que la activación de MK2 es esencial para la expresión de TNF-a inducible por LPS [Kotlyarov y col., Nature Cell Biol., 1:94-97 (1999)]. Los ratones que carecen de MK2 exhiben una reducción del 90% en la producción de TNF-a y son resistentes al shock inducido por LPS. La reducción en las cantidades de TNF-a no se debe a la menor producción del ARNm del TNF-a sino a la menor producción de la proteína TNF-a, lo que sugiere que MK2 regula la biosíntesis de TNF-a a un nivel postranscripcional.
Muchas pruebas indican que la vía de p38 desempeña un papel importante en el proceso inflamatorio mediado por IL-1 y TNF-a.
Cabe esperar que pequeñas moléculas inhibidoras de p38 tengan varias ventajas sobre los inhibidores proteicos del TNF-a o de la IL-1. Los inhibidores de p38 no sólo bloquean la producción de TNF-a y de IL-1, sino que también interfieren directamente en muchos de sus efectos biológicos secundarios. Además, no es probable que los inhibidores de moléculas pequeñas induzcan una reacción inmunitaria en pacientes y se cree que se activan tras la administración oral.
El documento EP 969 004 desvela derivados de 2,4,6-trianilino-1,3,5,-triazina, su preparación y su uso como protectores solares contra las radiaciones solares UV-3.
Fujiwara y col., Bioorganic & Med. Chem., vol. 10, 2000, pp. 1317-1320, desvelan la síntesis y bioactividades de nuevos derivados de piperidilpirimidina como inhibidores de la producción del factor a de necrosis tumoral.
El documento WO 98/24782 desvela seleccionados compuestos pirimidin sustituidos que son eficaces para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por TNF-a, IL-1 ß; IL-6 y/o IL-8.
El documento WO 99/01442 atañe a los derivados de triazina y su uso como agentes antibacterianos.
El documento US 5.840.893 desvela compuestos de la fórmula:
en la que A, de forma independiente, =CH3 o CH2CH3, P=[O], 1 ó 2; y
en las que X=NH2, CH3, o CH2CH3; X'=CH3 o CH2CH3;
Y=NH2, NHCH3, N(CH3)2; y Z=H, CH3 o CH2CH3; o
en las que Y' y Z', de forma independiente, =H, NH2, NHCH3, N(CH3)2 o N'(CH3)3; Q es N o CH; y sus sales.
El documento EP 834 507 atañe a derivados sustituidos de diamino-1,3,5, triazina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del VIH, en el que la composición comprende los derivados y su preparación.
La presente invención proporciona compuestos nuevos que son inhibidores potentes y selectivos de p38a y ß y, como tales, son también inhibidores potentes de la expresión de TNF-a en células humanas. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y de otro tipo mediadas por la expresión de p-38 y TNF-a, incluidas, entre otras, resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, aterosclerosis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, gota, psoriasis, estados de enfermedad inflamatoria tópica, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión por reperfusión cardíaca, lesión por reperfusión renal, trombos, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, shock endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardíaca congestiva y caquexia.
Los compuestos de la presente invención son eficaces como inhibidores de la actividad inadecuada de p38, especialmente las isoformas a y ß, y, a su vez, la producción de citoquinas y, en particular, de la expresión del TNF-alfa celular (TNF-a). De acuerdo con esto, los compuestos de la invención son útiles para la inhibición, prevención y supresión de diversas patologías asociadas con tal actividad, tal como, por ejemplo, inflamación, asma, artritis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardíaca congestiva, entre otras.
En una forma de realización, los principios de la presente invención proporcionan un compuesto, o su sal, representado por la Fórmula I:
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo,
en la que:
W, X e Y se escogen de forma independiente de -CH= y -N=, y dos o más de W, Y y X son =N-;
V es -NR5, o -O-;
Z es -N(R1)(R2), -S-arilo, o S-arilo sustituido;
R1 es hidrógeno o alquilo;
R2 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
R5 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi o halógeno;
R8 es hidrógeno;
R9 es -C(O)R10;
R10 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, o N(R31)(R32);
R31 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;
R32 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
R11 es -N(R12)(R13);
R12 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;
R13 es -(CH2)mR14;
m es 1, 2 ó 3;
R14 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, -C(O)N(R31)(R32), N(R33)C(O)R34, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido o
R15 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;
R16 es hidrógeno o alquilo; o -N(R12)(R13) tomados en conjunto pueden formar un heterociclilo o heterociclilo sustituido;
R33 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; y
R34 es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, con la condición de que el compuesto de fórmula
está excluido, de modo que
"alquilo" significa estructuras de hidrocarburo lineal o ramificado y combinaciones de los mismos de 1 a 20 carbonos; "alquilo inferior" significa grupos alquilo de 1 a aproximadamente 10;
"arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático de 6 a aproximadamente 16 átomos de carbono, preferentemente de 6 a aproximadamente 12 átomos de carbono y, más preferentemente, de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; "cicloalquilo" se refiere a estructuras de anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 12 átomos de carbono y, preferentemente, de 3 a 6 átomos de carbono; "cicloalquilo inferior" se refiere a cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
"heterociclilo" se refiere a estructuras saturadas o parcialmente saturadas de 3 a 8 átomos, y estructuras bicíclicas de 9 ó 10 átomos que contienen uno o más átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de O, N y S; "heteroarilo" se refiere a estructuras insaturadas de 5 a 6 átomos y estructuras bicíclicas de 9 ó 10 átomos que contienen uno o más carbonos y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de O, N y S;
"alcoxi" significa una configuración de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico y sus combinaciones, incluidos de 1 a 20 átomos de carbono; y un átomo de oxígeno en el punto de unión; "alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; "alquiltio" se refiere a dichos grupos que tienen un átomo de azufre en el punto de unión; "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo acíclico insaturado de modo que contenga al menos un doble enlace, "alquenilo inferior" se refiere a dichos radicales que contienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo acíclico insaturado que contiene al menos un triple enlace; "alquilo sustituido" significa un alquilo en el que uno o más hidrógenos, preferentemente uno, dos o tres hidrógenos, unidos a un carbono alifático son sustituidos con un sustituyente tal como -N(R31)(R32), alcoxi, alquiltio, halógeno, ciano, carboxilo, hidroxilo, -SO2-alquilo, CO2-alquilo, -C(O)-alquilo, nitro, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -C(O)-N(R31)(R32) o -NH-C(O)-alquilo;
"cicloalquilo sustituido" significa un cicloalquilo en el que uno o más hidrógenos, preferentemente uno, dos o tres hidrógenos, unidos a un carbono en anillo están sustituidos con un sustituyente tal como alquilo, alquilo sustituido, N(R31)(R32), alcoxi, alquiltio, arilo, arilo sustituido, halógeno, ciano, carboxilo, hidroxilo, nitro, SO2-alquilo, -CO2-alquilo, C(O)-alquilo, -C(O)-N(R31)(R32), o -NH-C(O)-alquilo, en esta definición también se incluyen los anillos de cicloalquilo que tienen un anillo condensado,
Y similares;
"arilo sustituido" significa un arilo en el que uno o más hidrógenos, preferentemente uno, dos o tres hidrógenos, unidos a un carbono aromático están sustituidos con un sustituyente tal como alquilo, alquilo sustituido, N(R31)(R32), alcoxi, alquiltio, arilo, arilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, SO2-alquilo, -CO2-alquilo, C(O)-alquilo, -C(O)-N(R31)(R32), o -NH-C(O)-alquilo;
"heteroarilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" significa un heteroarilo o heterociclilo sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno disponibles, preferentemente en uno o dos átomos de carbono y/o nitrógeno, con un sustituyente tal como alquilo, alquilo sustituido, -N(R31)(R32), alcoxi, alquiltio, arilo, arilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, oxo, carboxilo, hidroxilo, -SO2-alquilo, -CO2-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-N(R31)(R32), o -NH-C(O)-alquilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, que incluye su sal farmacéuticamente aceptable en el que: dos o más de W, Y y X son =N-;
V es --NH- o -O-;
Z es -N(R1)(R2), -S-arilo, o S-arilo sustituido;
R1 es hidrógeno o alquilo o de 1 a 4 carbonos;
R2 es alquilo o alquilo sustituido, en el que el alquilo es de 1 a 8 carbonos;
R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 carbonos, alcoxi de 1 a 4 carbonos, o halógeno;
R8 es hidrógeno;
R9 es -C(O)R10;
R10 es -NH2, -NH-alquilo, -NH-alcoxi, -NH-fenilo o -NH-CH2-fenilo, en el que el alquilo y el alcoxi son de 1 a 6 carbonos;
R11 es -N(R12)(R13), en el que N(R12)(R13) tomados juntos forman un heterociclilo monocíclico o heterociclilo sustituido de 5 a 7 átomos que contienen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales o en el que
R12 es hidrógeno;
R13 es alquilo o de 1 a 4 carbonos o
y
R15 y R16 se seleccionan, de forma independiente, de hidrógeno y metilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, que incluye su sal farmacéuticamente aceptable en el que:
W, Y y X con, cada uno, =N-;
V es --NH- o -O-;
Z es -N(R1)(R2), -S-arilo, o S-arilo sustituido;
R1 es hidrógeno o metilo;
R2 es alquilo o de 1 a 8 carbonos;
R7 es hidrógeno, metilo, metoxi, Cl, Br o F;
R8 es hidrógeno;
R9 es -C(O)R10;
R10 es -NH2, -NH-alquilo, -NH-alcoxi, -NH-fenilo o -NH-CH2-fenilo, en el que el alquilo y el alcoxi son de 1 a 6 carbonos; y
R11 es -N(R12)(R13), en el que N(R12)(R13) tomados juntos forman un heterociclilo monocíclico o heterociclilo sustituido de 5 a 7 átomos que contienen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales.
4. Un compuesto de la reivindicación 2, que incluye su sal farmacéuticamente aceptable en el que:
W, Y y X con, cada uno, =N-;
V es --NH- o -O-;
Z es -N(R1)(R2), -S-arilo, o S-arilo sustituido;
R1 es hidrógeno o metilo;
R2 es alquilo o de 1 a 8 carbonos;
R7 es hidrógeno, metilo, metoxi, Cl, Br o F;
R8 es hidrógeno;
R9 es -C(O)R10;
R10 es -NH2, -NH-alquilo, -NH-alcoxi, -NH-fenilo o -NH-CH2-fenilo, en el que el alquilo y el alcoxi son de 1 a 6 carbonos;
R11 es
o -NH-alquilo
en el que el alquilo es de 1 a 4 carbonos; y
R15 y R16 se seleccionan, de forma independiente, de hidrógeno y metilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 2, que incluye su sal farmacéuticamente aceptable en el que: dos de W, Y e Y son, cada uno, =N y el otro es -CH=;
V es --NH- o -O-;
R1 es hidrógeno o metilo;
R2 es alquilo o de 1 a 8 carbonos;
R1 es hidrógeno, metilo, metoxi, Cl, Br o F;
R2 es hidrógeno;
R9 es -C(O)R10;
R10 es -NH2, -NH-alquilo, -NH-alcoxi, -NH-fenilo o -NH-CH2-fenilo, en el que el alquilo y el alcoxi son de 1 a 6 carbonos;
R11 es -N(R12)(R13), en el que N(R12)(R13) tomados juntos forman un heterociclilo monocíclico o heterociclilo sustituido de 5 a 7 átomos que contienen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales.
6. Un compuesto de la reivindicación 2, que incluye su sal farmacéuticamente aceptable en el que: dos de W, Y y X son, cada uno, =N y el otro es -CH=;
V es --NH- o -O-;
R1 es hidrógeno o metilo;
R2 es alquilo o de 1 a 8 carbonos;
R7 es hidrógeno, metilo, metoxi, Cl, Br o F;
R8 es hidrógeno;
R9 es -C(O)R10;
R10 es -NH2, -NH-alquilo, -NH-alcoxi, -NH-fenilo o -NH-CH2-fenilo, en el que el alquilo y el alcoxi son de 1 a 6 carbonos;
R11 es:
o -NH-alquilo
en el que el alquilo es de 1 a 4 carbonos; y
R15 y R16 se seleccionan, de forma independiente, de hidrógeno y metilo.
7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 5, ó 6 que incluye una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que:
R10 es -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-OCH3 o -NH-OC2H5.
8. Un compuesto de la reivindicación 3, ó 5 que incluye su sal farmacéuticamente aceptable en el que:
R11 es:
9. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:
10. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto o su sal, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que incluye los compuestos excluidos en la reivindicación 1, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que además comprende uno o más ingredientes activos adicionales.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicho ingrediente activo adicional es un compuesto antiinflamatorio.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dicho ingrediente activo adicional se escoge de un esteroide y un AINE.
14. Uso de una cantidad eficaz de una composición de acuerdo con la reivindicación 10 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la expresión del TNF-a en un mamífero.
15. Uso de una cantidad eficaz de una composición de acuerdo con la reivindicación 10 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un trastorno mediado por el TNF-a.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el trastorno mediado por el TNF- a es un trastorno inflamatorio.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el trastorno mediado por el TNF- a se escoge de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, aterosclerosis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, gota, psoriasis, estados de enfermedad inflamatoria tópica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión por reperfusión cardíaca, lesión por reperfusión renal, trombo, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, shock endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardíaca congestiva y caquexia.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicha composición de acuerdo con la reivindicación 10 es para ser administrada con uno o más agentes antiinflamatorios o inmunosupresores adicionales, en una forma de dosificación única o en formas de dosificación separadas.
19. Uso de una cantidad eficaz de una composición de acuerdo con la reivindicación 10 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una afección asociada con la expresión del TNF-a en un mamífero.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la afección asociada con la expresión de TNF-a es un trastorno inflamatorio.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la afección asociada con la expresión de TNF-a se escoge de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, aterosclerosis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, gota, psoriasis, estados de enfermedad inflamatoria tópica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión por reperfusión cardíaca, lesión por reperfusión renal, trombo, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, shock endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardíaca congestiva y caquexia.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicha composición de acuerdo con la reivindicación 10 es para ser administrada con uno o más agentes antiinflamatorios o inmunosupresores adicionales, en una forma de dosificación única o en formas de dosificación separadas.
23. Uso de una cantidad eficaz de una composición de acuerdo con la reivindicación 10 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una afección asociada con la actividad de la p38 quinasa en un mamífero.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la afección asociada con la actividad de la p38 quinasa es un trastorno inflamatorio.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la afección asociada con la actividad p38 quinasa se escoge de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, aterosclerosis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, gota, psoriasis, estados de enfermedad inflamatoria tópica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión por reperfusión cardíaca, lesión por reperfusión renal, trombo, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, shock endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardíaca congestiva y caquexia.
26. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicha composición de acuerdo con la reivindicación 11 es para ser administrada con uno o más agentes antiinflamatorios o inmunosupresores adicionales, en una forma de dosificación única o en formas de dosificación separadas.
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