INHIBIDORES CON LACTAMA BICICLICA DE LA ENZIMA CONVERSORA DE INTERLEUCINA-1-BETA.

Compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E03018280.

Solicitante: VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 130 WAVERLY STREET,CAMBRIDGE 01239-4242, MASSA.

Inventor/es: CHATURVEDULA, PRASAD, V., SCHMIDT, STANLEY, J., MORGAN ROSS, TINA, DOLLE,ROLAND.

Fecha de Publicación: 30 de Junio de 2010.

Fecha Solicitud PCT: 8 de Junio de 1995.

Fecha Concesión Europea: 14 de Abril de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07K5/02A
C07K5/02D
C07K5/06H4
C07K5/06T

Clasificación PCT:

C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
C07K5/06 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Dipéptidos.

Clasificación antigua:

C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
C07K5/06 C07K 5/00 […] › Dipéptidos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda.

Fragmento de la descripción:

Inhibidores con lactama bicíclica de la enzima conversora de interleucina-1ß.

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una serie de nuevos derivados bicíclicos que presentan inhibición in vitro e in vivo de la enzima conversora de interleucina-1ß, a las composiciones que contienen los nuevos derivados bicíclicos y a los procedimientos para utilidad terapéutica. Más específicamente, los inhibidores de la enzima conversora de interleucina-1ß descritos en la presente invención comprenden nuevos derivados bicíclicos de aldehídos y metil cetonas a-sustituidas que poseen utilidad específica en el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunitarias de los pulmones, sistema nervioso central y tejidos conectivos.

Desarrollos publicados

La interleucina-1ß (IL-1ß) proteasa (conocida también como enzima conversora de interleucina-1ß o ICE) es la enzima responsable para la transformación del precursor IL-1ß de 31 kD biológicamente inactivo en la forma biológicamente activa de 17 kD (Kostura, M.J.; Tocci, M.J.; Limjuco, G.; Chin, J.; Cameron, P.; Hillman, A.G.; Chartrain, N.A.; Schmidt, J.A., Proc. Nat. Acad. Sci., (1989), 86, 5227-5231 y Black, R.A.; Kronheim, S.R.; Sleath, P.R., FEBS Let., (1989), 247, 386-391). Además de actuar como una de las primeras respuestas del cuerpo a la lesión e infección, IL-1ß se ha propuesto también para actuar como mediador de una extensa variedad de enfermedades, incluyendo la artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, septicemia, leucemia mielógena aguda y crónica y osteoporosis (Dinarello, C.A.; Wolff, S.M., New Engl. J. Med., (1993), 328, 106). Se ha utilizado un agonista receptor de IL-1ß natural para demostrar la intermediación de IL-1ß en numerosas enfermedades humanas y modelos animales (Hannum, C.H.; Wilcox, C.J.; Arend, W.P.; Joslin, G.G.; Dripps, D.J.; Heimdal, P.L., Armes, L.G.; Sommer, A,; Eisenberg, S.P.; Thompson, R.C., Nature, (1990), 343, 336-340; Eisenberg, S.P.; Evans, R.J.; Arend, W.P.; Verderber, E.; Brewer, M.T.; Hannum, C.H.; Thompson, R.C., Nature (1990), 343, 341-346; Ohlsson, K.; Bjork, P.; Bergenfeldt, M.; Hageman, R.; Thompson, R.C., Nature, (1990), 348, 550-552; Wakabayashi, G., FASEB, (1991), 338-343; Pacifici, R.; et al. Proc. Natl. Acad. Sci. (1989), 86, 2398-2402 y Yamamoto, I.; et al. Cancer Rsh. (1989), 49, 4242-4246). La función específica de IL-1ß en la inflamación y la inmunomodulación se apoya en la reciente observación de que el virus de la vacuna utiliza un inhibidor de ICE para suprimir la respuesta inflamatoria de su hospedador (Ray, C.A., et al., Cell, (1992), 69, 597-604).

La importancia de estas observaciones es muy reconocida por los expertos en la materia y varios investigadores han propuesto y demostrado in vivo la utilidad de los inhibidores de ICE en la modificación de determinadas enfermedades mediadas por IL-1ß. Algunos han sugerido el desarrollo y utilización terapéutica de una pequeña molécula inhibidora de la formación de IL-1ß madura. (Véase, por ejemplo, Miller, D.K. et al. "The IL-1ß Converting Enzyme as a Therapeutic Target" en Immunosuppressive and Antiinflammatory Drugs; Annals of the New York Academy of Sciences; Vol. 696, págs. 133-148, 1993). La recapitulación siguiente del estado actual de la técnica en la investigación de ICE apoya más dicha utilidad de los inhibidores de ICE:

1) El documento WO 9309135, publicado el 11 de mayo de 1993, da a conocer que las arilaciloxi- y las ariloximetil-cetonas del ácido aspártico peptídicas son potentes inhibidores de ICE in vitro. Estos compuestos además inhibían específicamente a ICE en toda la célula (in vivo) por su capacidad para inhibir la formación de IL-1ß madura en las células íntegras. Estos inhibidores de ICE también demostraron utilidad para reducir la fiebre y la inflamación/hinchazón en ratas.
2) Los pacientes con la enfermedad de Lyme a veces desarrollan artritis de Lyme. B. burgdorferi, el agente etiológico de la enfermedad de Lyme, es un potente inductor de la síntesis de IL-1 por las células mononucleares. Miller et al. (Miller, L.C.; Lynch, E.A. Isa, S.; Logan, J.W.; Dinarello, C.A.; y Steere, A.C., "Balance of synovial fluid IL-1ß and IL-1 Receptor Antagonist and Recovery from Lyme arthritis", Lancet (1993) 341; 146-148) demostraron que en los pacientes que se recuperaban rápidamente de la artritis de Lyme, el equilibrio en el fluido sinovial de IL-1ß y de IL-1ra estaba desplazado a favor de IL-ra. Cuando el equilibrio estaba desplazado a favor de IL-1ß, ocupaba significativamente más tiempo resolver la enfermedad. La conclusión era que el exceso de IL-1ra bloqueaba los efectos de la IL-1ß en los pacientes estudiados.
3) El agonista del receptor de IL-1, Antril (Synergen), posee actividad inflamatoria significativa en los pacientes con artritis reumatoide activa. En un estudio policlínico en Fase II variando la dosis, 175 pacientes recibieron dosis subcutáneas de antril a razón de 20 mg, 70 mg y 200 mg. Se observó que el antagonista era más eficaz cuando se tomaba a diario. Después de tres semanas de tratamiento diario, los pacientes presentaban una disminución en la hinchazón de la articulación y menos actividad de la enfermedad. Una segunda prueba clínica en Fase II se programa para empezar en 1994 (Scrip, nº 1873, 1993).
4) IL-1 está presente en los tejidos afectados en la colitis ulcerosa en pacientes humanos. En los modelos animales de la enfermedad, las concentraciones de IL-1ß se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. En el modelo, la administración de IL-1ra redujo la necrosis tisular y el número de células inflamatorias en el colon. Véase, Cominelli, F.; Nast. C.C.; Clark, B.D.; Schindler, R., Llerena, R.; Eysselein, V.E.; Thompson, R.C.; y Dinarello, C.A.; "Interleukin-1 Gene Expression, Synthesis, and Effect of Specific IL-1 Receptor Blockade in Rabbit Immune Complex Colitis" J. Clin. Investigations (1990) Vol. 86, págs, 972-980.
5) El antagonista del receptor de IL-1, Antril (Synergen), posee actividad antiinflamatoria significativa en pacientes con artritis reumatoide activa. En un estudio policlínico en Fase II variando la dosis, 175 pacientes recibieron dosis subcutáneas de Antril a razón de 20 mg, 70 mg y 200 mg siete veces, tres veces o una vez a la semana. Se observó que el antagonista era más eficaz cuando se tomaba a diario. Después de tres semanas de tratamiento diario, los pacientes presentaban una disminución en la hinchazón de la articulación y menos actividad de la enfermedad (Scrip, nº 1873, 1993).
6) IL-1ra suprime la hinchazón de la articulación en un modelo PG-APS de artritis en ratas. Véase Schwab, J.H.; Anderle, S.K.; Brown, R.R.; Dalldorf, F.G. y Thompson, R.C., "Pro- and Anti-Inflammatory Roles of Interleukin-1 in Recurrence of Bacterial Cell Wall-Induced Arthritis in Rats". Infect. Immun. (1991) 59; 4436-4442.
7) IL-1ra demuestra eficacia en un pequeña ensayo abierto de artritis reumatoide humana. Véase, Lebsack, M.E.; Paul, C.C.; Bloedow, C.C.; Burch, F.X.; Sack, M.A.; Chase, W. y Catalano, M.A. "Subcutaneous IL-1 Receptor Antagonist in Patients with Rheumatoid Arthritis", Arth. Rheum. (1991) 34; 545.
8) El receptor de IL-1 soluble reduce de manera significativa clínicamente la reacción cutánea alérgica en fase tardía. Esto se demostró en un estudio prospectivo, al azar, doble a ciegas, controlado por placebo en 15 pacientes alérgicos. Véase, Mullarkey, M.F. et al. "Human Cutaneous Allergic Late-Phase Response is Inhibited by Soluble IL-1 Receptor", J. of Immunology, (1994) 152; 2033-2041.
9) IL-1 parece ser un factor de crecimiento autocrino para la proliferación de las células de leucemia mielógena crónica. Tanto IL-1ra como sIL-1R inhiben el crecimiento de colonias en células extirpadas de pacientes de leucemia. Véase, Estrov, Z.; Kurzrock, R.; Wetzler, M.; Kantarjian, H.; Blake, M.; Harris, D.; Gutterman, J.U.; y Talpaz, M., "Supression of Chronic Myelogenous Leukemia Colony Growth by Interleukin-1 (IL-1) Receptor Antagonist and Soluble IL-1 Receptors: a Novel Application for Inhibitors of IL-1...

Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que:

Y es

en la que:

n es 0 o 1;

R¹ es H o deuterio;

R² es OR⁴ o NHOH:

R⁴ es H, alquilo, cicloalquilo o aralquilo;

R³ es H, (CR⁸R⁹)_0-6CF₃, (CR⁸R⁹)_0-6CF₂CF₃, (CR⁸CR⁹)_0-6COOR⁵, (CR⁸R⁹)_0-6CONR⁶R⁷, CF₂(CR⁸R⁹)_0-6arilo, CF₂(CR⁸R⁹)_0-6heteroarilo, CF₂(CR⁸R⁹)_0-6alquilo, CHN₂, CH₂R¹⁰ o COR⁵;

en la que

R⁵ es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R⁶ y R⁷ son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo o en la que R⁶ y R⁷ considerados en conjunto pueden ser un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 eslabones;

R⁸ y R⁹ son independiente H o alquilo;

R¹⁰ es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, H, halo, SR⁵, SR⁵R⁶, O(CO)_0-1-arilo, O(CO)_0-1-heteroarilo, OP(O)R¹¹R¹²,

R¹¹ y R¹² son independientemente H, OH, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi, aroxi, aralquiloxi, heteroaroxi o heteroaralquiloxi;

R¹³ es H, alquilo, arilo o aralquilo;

R¹⁴ y R¹⁵ son independientemente H, alquilo o arilo, o cuando se consideran en conjunto R¹⁴ y R¹⁵ es un anillo arilo;

X¹ es O, S o NR²⁸ en la que R²⁸ es H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R¹⁶ es H, Cl, alquilo o (CR⁸R⁹)_0-6-arilo;

R¹⁷ y R¹⁸ son independientemente H o alquilo;

X² es CH₂, O o NR²⁸;

R¹⁹ es H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R²⁰ es H, alquilo, CF₃, CF₂CF₃, COOR⁵, CONR⁶R⁷, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo;

R²¹ es H o alquilo:

R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ y R²⁷ son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o R²⁹; y en la que R²⁴ y R²⁵ cuando se consideran conjuntamente pueden ser arilo o heteroarilo;

X³ es O o S;

R²⁹ es F, Cl, CF₃, CF₂CF₃, (CF₂)_0-3-H, COOR⁵ o CONR³⁰R³¹, en la que R³⁰ y R³¹ son independientemente R⁶ y R⁷,

Z es

en la que

m es 1, 2 ó 3;

o es 0, 1 ó 2;

R³² es

R³⁷ es H o alquilo;

R³⁸ se selecciona independientemente de entre H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R⁴⁰-SO₂, R⁴¹-CO, R⁵⁰O-CO ó R⁵¹NR⁵-CO;

R⁴⁰ es R⁵ o HNR⁵;

R⁴¹ es alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R⁴²-OCOR⁵, R⁴³-COR⁵, R⁴²-NR⁴⁷C(=NR⁶)R⁵, R⁴²-NR⁴⁷(=NR⁶)NR⁵, R⁴²-SR⁵, R⁴²-S(CR⁸R⁹)_1-6COOR⁴⁷, R⁴²-S(CR⁸R⁹)_1-6COONR⁴⁷R⁴⁸, R⁴²-OR⁵, R⁴²-O(CR⁸R⁹)_1-6COOR⁴⁷, R⁴²-O(CR⁸R⁹)_1-6COONR⁴⁷R⁴⁸, R⁴²-NR⁵SO₂R⁶, R⁴³-R⁴⁴, R⁴³-R⁴⁵, R⁴³-R⁴⁶, R⁴³-NR⁴⁷R⁴⁸, R⁴²-OH o R⁴³-CF₃;

R⁴² es (CR⁸R⁹)_1-7 y R⁴³ es (CR⁸R⁹)_0-6;

R⁴⁴ es H, alquilo, -(CH₂)_0-4-cicloalquilo

arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o -(CH₂)_2-6-R⁴⁹*;

p es 1, 2, 3 ó 4

R⁴⁹* es alcoxi, CH₂F, CHF₂, CF₃, CF₂CF₃, OH, COOR⁴⁷, CONR⁴⁷R⁴⁸ o NR⁴⁷R⁴⁸;

R⁴⁷ es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R⁴⁸ es independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, CH₂CH₂O-alquilo o C(O)-R⁴⁹; y en la que R⁴⁷ y R⁴⁸ se consideran conjuntamente, pueden ser iguales a un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones del tipo:

R⁴⁹ es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R⁴⁵ es

R⁴⁶ es

R⁵⁰ y R⁵¹ son independientemente alquilo, R⁴³-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R⁴²-alquenilo, R⁴²-heteroaralquenilo, R⁴²-alquinilo, R⁴²-aralquinilo, R⁴²-heteroaralquinilo, R⁴³-R⁴⁶, R⁴²-R⁴⁹, R⁵²-R⁴⁵, R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴²-CONR⁴⁷R⁴⁸, R⁵²-OCOR⁵, R⁵²-OCOR⁵, R⁵²-COR⁵, R⁵²-NR⁴⁷C(=NR⁶)R⁵, R⁵²-NR⁴⁷(=NR⁶)NR⁵, R⁵²-SR⁵, R⁵²-S(CR⁸R⁹)_1-6COOR⁴⁷, R⁵²-S(CR⁸R⁹)_1-6COONR⁴⁷R⁴⁸, R⁵²-OR⁵, R⁵²-O(CR⁸R⁹)_1-6COOR⁴⁷, R⁵²-O(CR⁸R⁹)_1-6 COONR⁴⁷R⁴⁸, R⁵²-NR⁵SO₂R⁶, R⁵²-R⁴⁴ o R⁵²-NR⁴⁷R⁴⁸; y

R⁵² es (CR⁸R⁹)_2-6;

entendiéndose que

alquilo, alquenilo y alquinilo se refieren a un hidrocarburo alifático lineal o ramificado, que presenta hasta 12 átomos de carbono;

cicloalquilo es un hidrocarburo alifático cíclico saturado que contiene 3 a 8 átomos de carbono;

arilo es un anillo fenilo o naftilo o un anillo fenilo o naftilo sustituido en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R⁴³-R⁵, R⁴³-CN, R⁴³-NO₂, R⁴³-halo, R⁴³-OR⁵, R⁴³-R³⁸, R⁴³-NR⁵OH, R⁴³-CF₃, R⁴³-CF₂CF₃, R⁴³-COOR⁵, R⁴³-CONR⁶R⁷, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6heteroarilo, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6arilo, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6alquilo, R⁴³-CONR⁴⁷R⁴⁸, R⁴³-CONR³⁰R³¹, R⁴³-NR⁵R³⁸, R⁴³-P(O)(OH)(OR⁵), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R⁴³-SO₂R⁵, R⁴³-SO₂NR⁶R⁷, R⁴³-NR⁵SO₂R⁵³, R⁴³-SO₂-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-SO₂-R⁴²-CONR⁶R⁷, R⁴³-OCOR⁵, R⁴³-COR⁵, R⁴³-NR⁴⁷C(=NR⁶)R⁵, R⁴³-S-R⁴³-R⁵, R⁴³-S-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-O-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-S-R⁴²-CONR⁴⁷R⁴⁸, R⁴³-O-R⁴³-R⁵, R⁴³-O-R⁵²-R⁴⁵, R⁴³-S-R⁵²-O-R⁴⁶, R⁴³-S-R⁵²-R⁴⁵, R⁴³-S-R⁴⁶, R⁴³-R⁴⁵, R⁴³-R⁴⁶; en el que R⁵³ es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo heteroarilo, o heteroalquilo

heteroarilo es un sistema de anillo mono- o bicíclico insustituido u opcionalmente sustituido de 5 a 12 átomos de carbono, en el que cada anillo monocíclico presenta 0 a 4 heteroátomos y cada anillo bicíclico presenta 0 a 5 heteroátomos seleccionados de entre N, O, y S, con la condición de que dichos heteroátomos no sean átomos contiguos de oxígeno o azufre, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por 0 a 5 sustituyentes situados en cualquier posición apropiada del sistema del anillo y seleccionados de entre R⁴³-R⁵, R⁴³-CN, R⁴³-NO₂, R⁴³-halo, R⁴³-OR⁵, R⁴³-R³⁸, R⁴³-NR⁵OH, R⁴³-CF₃, R⁴³-CF₂CF₃, R⁴³-COOR⁵, R⁴³-CONR⁶R⁷, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6heteroarilo, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6arilo, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6alquilo, R⁴³-CONR⁴⁷R⁴⁸, R⁴³-CONR³⁰R³¹, R⁴³-NR⁵R³⁸, R⁴³-P(O)(OH)(OR⁵), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R⁴³-SO₂R⁵, R⁴³-SO₂NR⁶R⁷, R⁴³-NR⁵SO₂R⁵³, R⁴³-SO₂-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-SO₂-R⁴²-CONR⁶R⁷, R⁴³-OCOR⁵, R⁴³-COR⁵, R⁴³-NR⁴⁷C(=NR⁶)R⁵, R⁴³-S-R⁴³-R⁵, R⁴³-S-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-O-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-S-R⁴²-CONR⁴⁷R⁴⁸, R⁴³-O-R⁴³-S⁵, R⁴³-O-R⁵²-R⁴⁵, R⁴³-S-R⁵²-O-R⁴⁶, R⁴³-S-R⁵²-R⁴⁵, R⁴³-S-R⁴⁶, R⁴³-R⁴⁵, R⁴³-R⁴⁶; en la que R⁵³ es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroalquilo;

aralquilo es un alquilo sustituido por un arilo; y

heteroaralquilo es un alquilo sustituido por un heteroarilo.

2. Compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que:

Y es

en la que:

n es 0 o 1;

R¹ es H o deuterio;

R² es OR⁴ o NHOH;

R⁴ es H, alquilo, cicloalquilo o aralquilo;

R³ es H, (CR⁸R⁹)_0-6CF₃, (CR⁸R⁹)_0-6CF₂CF₃,(CR⁸R⁹)_0-6COOR⁵, (CR⁸R⁹)_0-6CONR⁶R⁷, CF₂(CR⁸R⁹)_0-6arilo, CF₂(CR⁸R⁹)_0-6heteroarilo, CF₂ (CR⁸R⁹)_0-6alquilo, CHN₂, CH₂R₁₀ o COR⁵;

en las que

R⁵ es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R⁶ y R⁷ son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo o en las que R⁶ y R⁷ considerados conjuntamente pueden ser un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 eslabones;

R⁸ y R⁹ son independiente H o alquilo;

R¹⁰ es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, H, halo, SR⁵, SR⁵R⁶, O(CO)_0-1-arilo, O(CO)_0-1-heteroarilo, OP(O)R¹¹R¹²,

R¹¹ y R¹² son independientemente H, OH, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi, aroxi, aralquiloxi, heteroaroxi o heteroaralquiloxi;

R¹³ es H, alquilo, arilo o aralquilo;

R¹⁴ y R¹⁵ son independientemente H, alquilo o arilo, o cuando se consideran conjuntamente R¹⁴ y R¹⁵ es un anillo arilo;

X¹ es O, S o NR²⁸ en el que R²⁸ es H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R¹⁶ es H, Cl, alquilo o (CR⁸R⁹)_0-6-arilo;

R¹⁷ y R¹⁸ son independientemente H o alquilo;

X² es CH₂, O o NR²⁸;

R¹⁹ es H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R²⁰ es H, alquilo, CF₃, CF₂CF₃, COOR⁵, CONR⁶R⁷, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo;

R²¹ es H o alquilo:

X³ es O o S;

R²⁹ es F, Cl, CF₃, CF₂CF₃, (CF₂)_0-3-H, COOR⁵ o CONR³⁰R³¹, en el que R³⁰ y R³¹ son independientemente R⁶ y R⁷,

Z es

en la que

m es 0, 1, 2 ó 3;

o es 1 ó 2;

R³² es

R³⁷ es H o alquilo;

R³⁸ se selecciona independientemente de entre H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R⁴⁰-SO₂, R⁴¹-CO, R⁵⁰O-CO ó R⁵¹NR⁵-CO;

R⁴⁰ es R⁵ o HNR⁵;

R⁴² es (CR⁸R⁹)_1-7 y R⁴³ es (CR⁸R⁹)_0-6;

R⁴⁴ es H, alquilo, -(CH₂)_0-4-cicloalquilo

arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o -(CH₂)_2-6-R⁴⁹*;

p es 1, 2, 3 ó 4

R⁴⁹* es alcoxi, CH₂F, CHF₂, CF₃, CF₂CF₃, OH, COOR⁴⁷, CONR⁴⁷R⁴⁸ o NR⁴⁷R⁴⁸;

R⁴⁷ es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R⁴⁸ es independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, CH₂CH₂O-alquilo o C(O)-R⁴⁹; y cuando R⁴⁷ y R⁴⁸ se consideran conjuntamente, pueden ser iguales a un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones del tipo:

R⁴⁹ es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R⁴⁵ es

R⁴⁶ es

R⁵⁰ y R⁵¹ son independientemente alquilo, R⁴³-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R⁴²-alquenilo, R⁴²-heteroaralquenilo, R⁴²-alquinilo, R⁴²-aralquinilo, R⁴²-heteroaralquinilo, R⁴³-R⁴⁶, R⁴²-R⁴⁹, R⁵²-R⁴⁵, R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴²-CONR⁴⁷R⁴⁸, R⁵²-OCOR⁵, R⁵²-COR⁵, R⁵²-NR⁴⁷C(=NR⁶)R⁵, R⁵²-NR⁴⁷(=NR⁶)NR⁵, R⁵²-SR⁵, R⁵²-S(CR⁸R⁹)_1-6COOR⁴⁷, R⁵²-S(CR⁸R⁹)_1-6COONR⁴⁷R⁴⁸, R⁵²-OR⁵, R⁵²-O(CR⁸R⁹)_1-6COOR⁴⁷, R⁵²-O(CR⁸R⁹)_1-6 COONR⁴⁷R⁴⁸, R⁵²-NR⁵SO₂R⁶, R⁵²-R⁴⁴ o R⁵²-NR⁴⁷; y

R⁵² es (CR⁸R⁹)_2-6;

entendiéndose que

alquilo, alquenilo y alquinilo se refieren a un hidrocarburo alifático lineal o ramificado, que presenta hasta 12 átomos de carbono;

cicloalquilo es un hidrocarburo alifático cíclico saturado que contiene 3 a 8 átomos de carbono;

arilo es un anilo fenilo o naftilo o un anillo fenilo o naftilo sustituido en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R⁴³-R⁵, R⁴³-CN, R⁴³-NO₂, R⁴³-halo, R⁴³-OR⁵, R⁴³-R³⁸, R⁴³-NR⁵OH, R⁴³-CF₃, R⁴³-CF₂CF₃, R⁴³-COOR⁵, R⁴³-CONR⁶R⁷, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6heteroarilo, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6arilo, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6alquilo, R⁴³-CONR⁴⁷R⁴⁸, R⁴³-CONR³⁰R³¹, R⁴³-NR⁵R³⁸, R⁴³-P(O)(OH)(OR₅), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R⁴³-SO₂R⁵, R⁴³-SO₂NR⁶R⁷, R⁴³-NR⁵SO₂R⁵³, R⁴³-SO₂-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-SO₂-R⁴²-CONR⁶R⁷, R⁴³-OCOR⁵, R⁴³-COR⁵, R⁴³-NR⁴⁷C(=NR⁶)R⁵, R⁴³-S-R⁴³-R⁵, R⁴³-S-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-O-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-S-R⁴²-CONR⁴⁷R⁴⁸, R⁴³-O-R⁴³-R⁵, R⁴³-S-R⁵²-O-R⁴⁶, R⁴³-S-R⁵²-R⁴⁵, R⁴³-S-R⁴⁶, R⁴³-R⁴⁵, R⁴³-R⁴⁶; en el que R⁵³ es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo heteroarilo, o heteroalquilo

heteroarilo es un sistema de anillo mono- o bicíclico insustituido u opcionalmente sustituido de 5 a 12 átomos de carbono, en el que cada anillo monocíclico presenta 0 a 4 heteroátomos y cada anillo bicíclico presenta 0 a 5 heteroátomos seleccionados de entre N, O, y S, con la condición de que dichos heteroátomos no sean átomos contiguos de oxígeno o azufre, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por 0 a 5 sustituyentes situados en cualquier posición apropiada del sistema de anillo y seleccionados de entre R⁴³-R⁵, R⁴³-CN, R⁴³-NO₂, R⁴³-halo, R⁴³-OR⁵, R⁴³-R³⁸, R⁴³-NR⁵OH, R⁴³-CF₃, R⁴³-CF₂CF₃, R⁴³-COOR⁵, R⁴³-CONR⁶R⁷, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6heteroarilo, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6arilo, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6alquilo, R⁴³-CONR⁴⁷R⁴⁸, R⁴³-CONR³⁰R³¹, R⁴³-NR⁵R³⁸, R⁴³-P(O)(OH)(OR⁵), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R⁴³-SO₂R⁵, R⁴³-SO₂NR⁶R⁷, R⁴³-NR⁵SO₂R⁵³, R⁴³-SO₂-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-SO₂-R⁴²-CONR⁶R⁷, R⁴³-OCOR⁵, R⁴³-COR⁵, R⁴³-NR⁴⁷C(=NR⁶)R⁵, R⁴³-S-R⁴³-R⁵, R⁴³-S-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-O-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-S-R⁴²-CONR⁴⁷R⁴⁸, R⁴³-O-R⁴³-R⁵, R⁴³-O-R⁵²-R⁴⁵, R⁴³-S-R⁵²-O-R⁴⁶, R⁴³-S-R⁵²-R⁴⁵, R⁴³-S-R⁴⁶, R⁴³-R⁴⁵, R⁴³-R⁴⁶; en el que R⁵³ es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroalquilo;

aralquilo es un alquilo sustituido por un arilo; y

heteroaralquilo es un alquilo sustituido por un heteroarilo.

3. Compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que:

Y es

en la que:

n es 0 o 1;

R¹ es H o deuterio;

R² es OR⁴ o NHOH:

R⁴ es H, alquilo, cicloalquilo o aralquilo;

R³ es H, (CR⁸R⁹)_0-6CF₃, (CR⁸R⁹)_0-6CF₂CF₃, (CR⁸R⁹)_0-6COOR⁵, (CR⁸R⁹)_0-6 CONR⁶R⁷, CF₂(CR⁸R⁹)_0-6arilo, CF₂(CR⁸R⁹)_0-6heteroarilo, CF₂(CR⁸R⁹)_0-6alquilo, CHN₂, o COR⁵;

en las que

R⁵ es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R⁶ y R⁷ son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo o en la que R⁶ y R⁷ considerados conjuntamente pueden ser un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 eslabones;

R⁸ y R⁹ son independientemente H o alquilo;

R¹³ es H, alquilo, arilo o aralquilo;

R¹⁴ y R¹⁵ son independientemente H, alquilo o arilo, o cuando se consideran conjuntamente R¹⁴ y R¹⁵ es un anillo arilo;

X¹ es O, S o NR²⁸ en la que R²⁸ es H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R¹⁶ es H, Cl, alquilo o (CR⁸R⁹)_0-6-arilo;

R¹⁷ y R¹⁸ son independientemente H o alquilo;

X² es CH₂, O o NR²⁸;

R¹⁹ es H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R²⁰ es H, alquilo, CF₃, CF₂CF₃, COOR⁵, CONR⁶R⁷, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo;

R²¹ es H o alquilo:

X³ es O ó S;

R²⁹ es F, Cl, CF₃, CF₂CF₃, (CF₂)_0-3-H, COOR⁵ o CONR³⁰R³¹, en la que R³⁰ y R³¹ son independientemente R⁶ y R⁷,

Z es

en la que

m es 1, 2 ó 3;

o es 0, 1 ó 2;

R³² es

R³⁷ es H o alquilo;

R³⁸ se selecciona independientemente de entre H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R⁴⁰-SO₂, R⁴¹-CO, R⁵⁰O-CO ó R⁵¹NR⁵-CO;

R⁴⁰ es R⁵ o HNR⁵;

R⁴² es (CR⁸R⁹)_1-7 y R⁴³ es (CR⁸R⁹)_0-6;

R⁴⁴ es H, alquilo, -(CH₂)_0-4-cicloalquilo

arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o -(CH₂)_2-6-R⁴⁹*;

p es 1, 2, 3 ó 4

R⁴⁹* es alcoxi, CH₂F, CHF₂, CF₃, CF₂CF₃, OH, COOR⁴⁷, CONR⁴⁷R⁴⁸ o NR⁴⁷R⁴⁸;

R⁴⁷ es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R⁴⁹ es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;

R⁴⁵ es

R⁴⁶ es

R⁵⁰ y R⁵¹ son independientemente alquilo, R⁴³-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, R⁴²-alquenilo, R⁴²-heteroaralquenilo, R⁴²-alquinilo, R⁴²-aralquinilo, R⁴²-heteroaralquinilo, R⁴³-R⁴⁶, R⁴²-R⁴⁹, R⁵²-R⁴⁵, R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴²-CONR⁴⁷R⁴⁸, R⁵²-OCOR⁵, R⁵²-COR⁵, R⁵²-NR⁴⁷C(=NR⁶)R⁵, R⁵²-NR⁴⁷(=NR⁶)NR⁵, R⁵²-SR⁵, R⁵²-S(CR⁸R⁹)_1-6COOR⁴⁷, R⁵²-S(CR⁸R⁹)_1-6COONR⁴⁷R⁴⁸, R⁵²-OR⁵, R⁵²-O(CR⁸R⁹)_1-6COOR⁴⁷, R⁵²-O(CR⁸R⁹)_1-6 COONR⁴⁷R⁴⁸, R⁵²-NR⁵SO₂R⁶, R⁵²-R⁴⁴ o R⁵²-NR⁴⁷R⁴⁸; y

R⁵² es (CR⁸R⁹)_2-6;

entendiéndose que

alquilo, alquenilo y alquinilo se refieren a un hidrocarburo alifático lineal o ramificado, que presenta hasta 12 átomos de carbono;

cicloalquilo es un hidrocarburo alifático cíclico saturado que contiene 3 a 8 átomos de carbono;

arilo es un anilo fenilo o naftilo o un anillo fenilo o naftilo sustituido en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R⁴³-R⁵, R⁴³-CN, R⁴³-NO₂, R⁴³-halo, R⁴³-OR⁵, R⁴³-R³⁸, R⁴³-NR⁵OH, R⁴³-CF₃, R⁴³-CF₂CF₃, R⁴³-COOR⁵, R⁴³-CONR⁶R⁷, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6heteroarilo, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6arilo, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6alquilo, R⁴³-CONR⁴⁷R⁴⁸, R⁴³-CONR³⁰R³¹, R⁴³-NR⁵R³⁸, R⁴³-P(O)(OH)(OR₅), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R⁴³-SO₂R⁵, R⁴³-SO₂NR⁶R⁷, R⁴³-NR⁵SO₂R⁵³, R⁴³-SO₂-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-SO₂-R⁴²-CONR⁶R⁷, R⁴³-OCOR⁵, R⁴³-COR⁵, R⁴³-NR⁴⁷C(=NR⁶)R⁵, R⁴³-S-R⁴³-R⁵, R⁴³-S-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-O-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-S-R⁴²-CONR⁴⁷R⁴⁸, R⁴³-O-R⁴³-R⁵, R⁴³-O-R⁵²-R⁴⁵, R⁴³-S-R⁵²-O-R⁴⁶, R⁴³-S-R⁵²-R⁴⁵, R⁴³-S-R⁴⁶, R⁴³-R⁴⁵, R⁴³-R⁴⁶; en el que R⁵³ es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo heteroarilo, o heteroalquilo;

heteroarilo es un sistema de anillo mono- o bicíclico insustituido u opcionalmente sustituido de 5 a 12 átomos de carbono, en el que cada anillo monocíclico presenta 0 a 4 heteroátomos y cada anillo bicíclico presenta 0 a 5 heteroátomos seleccionados de entre N, O, y S, con la condición de que dichos heteroátomos no sean átomos contiguos de oxígeno o azufre, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por 0 a 5 sustituyentes situados en cualquier posición apropiada del sistema del anillo y seleccionados de entre R⁴³-R⁵, R⁴³-CN, R⁴³-NO₂, R⁴³-halo, R⁴³-OR⁵, R⁴³-R³⁸, R⁴³-NR⁵OH, R⁴³-CF₃, R⁴³-CF₂CF₃, R⁴³-COOR⁵, R⁴³-CONR⁶R⁷, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6heteroarilo, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6arilo, R⁴³-CF₂(CR⁸R⁹)_0-6alquilo, R⁴³-CONR⁴⁷R⁴⁸, R⁴³-CONR³⁰R³¹, R⁴³-NR⁵R³⁸, R⁴³-P(O)(OH)(OR⁵), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R⁴³-SO₂R⁵, R⁴³-SO₂NR⁶R⁷, R⁴³-NR⁵SO₂R⁵³, R⁴³-SO₂-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-SO₂-R⁴²-CONR⁶R⁷, R⁴³-OCOR⁵, R⁴³-COR⁵, R⁴³-NR⁴⁷C(=NR⁶)R⁵, R⁴³-S-R⁴³-R⁵, R⁴³-S-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-O-R⁴²-COOR⁴⁷, R⁴³-S-R⁴²-CONR⁴⁷R⁴⁸, R⁴³-O-R⁴³-R⁵, R⁴³-O-R⁵²-R⁴⁵, R⁴³-S-R⁵²-O-R⁴⁶, R⁴³-S-R⁵²-R⁴⁵, R⁴³-S-R⁴⁶, R⁴³-R⁴⁵, R⁴³-R⁴⁶; en el que R⁵³ es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroalquilo;

aralquilo es un alquilo sustituido por un arilo; y

heteroaralquilo es un alquilo sustituido por un heteroarilo.

4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que:

R² es OR⁴; y

R³ es H, COR⁵, COOR⁵, CONR⁶R⁷, CF₂(CR⁸R⁹)_0-6arilo, CF₂ (CR⁸R⁹)_0-6heteroarilo, CF₂(CR⁸R⁹)_0-6alquilo, CHN₂ o CH₂R¹⁰.

5. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 4, en el que:

R¹⁰ es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, O(CO)_0-1arilo, O(CO)_0-1heteroarilo, OP(O)R¹¹R¹²,

6. Compuesto según la reivindicación 1, 2, 4 ó 5 en el que:

R¹⁰ es halo, O(CO)_0-1arilo, OCO-heteroarilo, OP(O)R¹¹R¹²,

R¹¹ y R¹² es alquilo, aralquilo o arilo;

R¹⁹ es arilo;

R²⁰ es alquilo, CF₃, CF₂CF₃, COOR⁸ o CONR⁶R⁷; y

R²² es arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 a 6, en el que:

R⁴ es H o alquilo;

R³ es H o CH₂R¹⁰;

R¹⁰ es halo, OCO-arilo o

R¹⁹ es arilo;

R²⁰ es alquilo, CF₃ o CF₂CF₃; y

R²¹ es H.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 a 7, en el que:

Y es

R⁴ es H o alquilo;

n es 0;

R³ es H, CH₂-halo, CH₂-OCO-arilo o

R²¹ es H o alquilo.

9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un portador farmacéuticamente aceptable.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización en la inhibición de la actividad de la interleucina-1ß proteasa en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado de entre enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias; dolencias inflamatorias, enfermedades inmunitarias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades óseas, tumores y leucemia en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado de entre meningitis, salpingitis, choque séptico, artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocerolitis, hepatitis, pancreatitis, daño por reperfusión, hipersensibilidad, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad intestinal inflamatoria, septicemia, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, osteoporosis y colitis ulcerosa en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.

13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que la enfermedad o trastorno es artritis reumatoide, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica o esclerosis múltiple.

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