NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS DE APLICACION TOPICA CONTRA LAS ARRUGAS DE EXPRESION Y LAS RELACIONADAS CON LA EDAD.
Compuestos de la fórmula general (I)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CH2005/000638.
Solicitante: DSM IP ASSETS B.V..
Nacionalidad solicitante: Países Bajos.
Dirección: HET OVERLOON 1,6411 TE HEERLEN.
Inventor/es: ZIEGLER, HUGO, IMFELD,DOMINIK, WIKSTROEM,PETER.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 5 de Mayo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K5/02A
- C07K5/08A1A
- C07K5/08B
- C07K5/08H2
- C07K5/10A1A
Clasificación PCT:
- A61K38/05 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Dipéptidos.
- A61K38/06 A61K 38/00 […] › Tripéptidos.
- C07K5/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Dipéptidos.
- C07K5/08 C07K 5/00 […] › Tripéptidos.
Fragmento de la descripción:
Nuevos principios activos de aplicación tópica contra las arrugas de expresión y las relacionadas con la edad.
En la mayoría de los casos, las arrugas se forman cuando los músculos se contraen mucho o cuando permanecen en una posición muy contraída durante mucho tiempo.
Para el tratamiento de las arrugas de este tipo de expresión o relacionadas con la edad, hoy en día se utiliza a menudo Botox (toxina botulínica A). El Botox se inyecta en los músculos, paralizándolos. De esta manera, los músculos de los ojos o en la frente se desactivan; a continuación, fruncir las cejas ya no será posible. Sin embargo, el hecho de que el tratamiento con Botox, que deba ser inyectado por debajo de la piel, hace necesario que sea realizado por un médico, el elevado precio que supone este tratamiento y la toxicidad extremadamente alta de Botox son graves inconvenientes del Botox. El efecto de Botox se mantiene durante un periodo de 3 a 6 meses, después de lo cual debe repetirse el tratamiento.
El modo de acción de Botox radica en el bloqueo selectivo de la liberación de acetilcolina en la sinapsis neuromuscular, lo cual produce la parálisis del músculo. Esto se consigue por medio de la disociación de una proteína denominada SNAP-25.
La secuencia de aminoácido N-terminal de SNAP-25 (H-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2) también inhibe la liberación del neurotransmisor en función de Ca++ en las sinapsis y conduce a una relajación muscular (EP 1 180 524). El compuesto Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2 ("producto A") desarrollado a partir de dicha secuencia de aplicación tópica produce un efecto 5.000 veces más débil que Botox y, por tanto, puede dosificarse más fácilmente y es apenas tóxico. Sin embargo, su efecto relajador del músculo es demasiado débil y demasiado inconstante como para permitir un efecto reductor de arrugas satisfactorio. Otro inconveniente es su estabilidad proteolítica insuficiente.
Además de la liberación del neurotransmisor acetilcolina inhibida por Botox, existen dos otros tipos de inhibidores de la actividad de acetilcolina en la sinapsis neuromuscular: inhibidores del receptor de acetilcolina (por ejemplo, antihistaminas, atropina) y de acetilcolinesterasa (por ejemplo, ésteres de ácido fosfórico insecticidas).
El objetivo de la presente invención es encontrar compuestos relajadores de los músculos que puedan utilizarse como principios activos tópicos contra las arrugas de expresión y las relacionadas con la edad, cuya acción se base en la inhibición del receptor de acetilcolina, y que no adolezcan de los inconvenientes del Botox y del producto A.
Sorprendentemente, ahora se ha conseguido proporcionar nuevos tripéptidos, compuestos del tipo tripéptido y derivados de los mismos (de aquí en adelante denominados "compuestos según la invención") y composiciones de aplicación tópica para el tratamiento de arrugas de expresión y las relacionadas con la edad, los cuales llegan rápidamente y en una concentración suficiente a su sitio de acción, la sinapsis neuromuscular, la bloquean y de esta manera inducen una acción relajadora del músculo.
Se ha descubierto que los compuestos según la invención presentan un perfil de acción claramente mejorado con relación a su actividad relajadora del músculo y una estabilidad proteolítica aumentada frente al compuesto comparativo, el producto A. Debido a su peso molecular relativamente bajo y su coeficiente de distribución de agua/n-octanol logP adecuado, pueden aplicarse por vía tópica.
La presente invención se refiere a tripéptidos, compuestos del tipo tripéptido y derivados de los mismos de la fórmula general (I)
en la que
X es un enlace o NH-CH(C=O)-(CH2)3+n-NH-R5,
n es 0, 1 ó 2,
R1, R4 y R5, el uno independientemente de los otros, son hidrógeno, C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido, amidino o tetra- C1-C6-alquilamidinio,
R2 es hidrógeno o C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido, o
R1 y R2 juntos con el radical al que están unidos forman un anillo saturado de 5 a 7 miembros,
R3 es C1C12-alcoxi, C1C12-alquilamino, arilo-C1-C6-alquilamino opcionalmente sustituido, heteroarilo-C1-C6-alquilamino opcionalmente sustituido, arilo-C1-C6-alcoxi opcionalmente sustituido o heteroarilo-C1-C6-alcoxi opcionalmente sustituido y
R6 es hidrógeno o, si n es 1, también amino o junto con R1 y el radical al que están unidos R6 y R1 un anillo saturado de 5 a 7 miembros,
como racematos, o en su forma de enantiómeros puros, así como a sus sales.
La presente invención se refiere también a la utilización de los compuestos definidos anteriormente y sales como principios activos de aplicación tópica o para la preparación de preparaciones de aplicación tópica, así como a preparaciones de aplicación tópica que contienen por lo menos uno de los compuestos definidos anteriormente o una sal de los mismos.
Las expresiones generales utilizadas anteriormente están definidas de la siguiente manera: Por "alquilo" como grupo por sí y como elemento estructural para los grupos que contienen alquilo, se entienden radicales de hidrocarburos saturados tanto lineales como ramificados. Entre sus ejemplos, se incluyen metilo, etilo, propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-undecanilo, n-dodecanilo, n-tridecanilo, n-hexadecanilo, n-heptadecanilo, n-octadecanilo y n-nonadecanilo como radicales no ramificados e isopropilo, terc.-butilo, isobutilo, sec.-butilo e isoamilo como radicales ramificados.
El término "Arilo" representa radicales de hidrocarburos aromáticos, tales como fenilo y naftilo; se prefiere fenilo.
El término "Heteroarilo" denomina sistemas cíclicos aromáticos de 5 a 11 miembros, constituidos por uno o dos anillos en los que 1 a 3 miembros son heteroátomos, seleccionados de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno; 1 a 2 anillos de benceno pueden haberse condensado con el heterociclo. Entre sus ejemplos, se incluyen piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, pirrolilo, pirazolinilo, imidazolinilo, 1,2,4-triazolinilo, tetrazolinilo, furilo, tienilo, oxazolinílo, tiazolinilo, isotiazolinilo, benzoxazolino, benzotienilo, indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo y benzotiazolilo, realizándose la unión o bien a través de la parte hetera o bien de la parte benzo y en el caso de los heteroaromáticos con exceso p a través del nitrógeno o de cualquier carbono.
Entre los ejemplos de un anillo saturado de 5 a 7 miembros que puede ser formado por R1 y R2 o R1 y R6 junto con el radical al que están unidos, se incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo.
Entre los ejemplos de los sustituyentes de los radicales alquilo si están sustituidos y de los grupos que contienen dichos radicales, se incluyen halógeno, amino, guanidino, hídroxi, C1-C6-alcoxi, C1-C6-alquiltio, carboxi, carbamoilo, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, imidazolilmetilo, indolilmetilo y ciano.
Entre los ejemplos de los sustituyentes de los grupos arilo y heteroarilo si están sustituidos, se incluyen halógeno, C1-C6-alquilo, hidroxi, C1-C6-alcoxi, C1-C6-alcoxicarbonilo, CN, amino, C1-C6-alquilamino, di-C1-C6-alquilamino, aminocarbonilo, C1-C6-alquilaminocarbonilo, di-C1-C6-alquiloaminocarbonilo, C1-C6-alquiltio, C1-C6-alquilsulfoxilo, C1-C6-alquilsulfonilo, bencilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido o fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, en los que los anillos aromáticos citados anteriormente...
Reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula general (I)
en la que
X es un enlace o NH-CH(C=O)-(CH2)3+n-NH-R5,
n es 0, 1 ó 2,
R1, R4 y R5, el uno independientemente de los otros, son hidrógeno, C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido, amidino o tetra- C1-C6-alquilamidinio,
R2 es hidrógeno o C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido, o
R1 y R2 juntos con el radical al cual están unidos forman un anillo saturado de 5 a 7 miembros,
R3 es C1-C12-alcoxi, C1-C12-alquilamino, arilo-C1-C6-alquilamino opcionalmente sustituido, heteroarilo-C1-C6-alquilamino opcionalmente sustituido, arilo-C1-C6-alcoxi opcionalmente sustituido o heteroarilo-C1-C6-alcoxi opcionalmente sustituido y
R6 es hidrógeno o, si n es 1, también amino o junto con R1 y el radical al cual están unidos R6 y R1 un anillo saturado de 5 a 7 miembros.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R2 es hidrógeno o metilo.
4. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R3 es arilo-C1-C6-alquilamino.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque n es 0 ó 1.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o metilo, R3 es arilo-C1-C6-alquilamino y n es 0 ó 1.
7. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque los compuestos de la fórmula (I) están presentes como sales mono- o divalentes, uniformes o mixtas con ácidos.
8. Compuestos según la reivindicación 7, caracterizados porque están presentes como sales con ácidos inorgánicos y/o orgánicos.
9. Compuestos según la reivindicación 8, caracterizados porque están presentes como sales con ácidos mono- y/o dicarboxílicos alifáticos saturados y/o insaturados, y/o con ácidos carboxílicos aromáticos, y/o con ácidos carboxilicos aromático-alifáticos, y/o ácidos carboxílicos heteroaromáticos, y/o ácidos sulfónicos alifáticos y/o aromáticos.
10. Compuestos según una de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizados porque están presentes como sales con ácido clorhídrico y/o ácido bromhídrico y/o ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico y/o ácido fórmico y/o ácido acético y/o ácido trifluoroacético y/o ácido tricloroacético y/o ácido propiónico y/o ácido glicólico y/o ácido succínico y/o ácido fumárico y/o ácido malónico y/o ácido maleico y/o ácido oxálico y/o ácido itálico y/o ácido cítrico y/o ácido láctico y/o ácido tartárico y/o ácido benzoico y/o ácido salicílico y/o ácido amigdálico y/o ácido cinámico y/o ácido nicotínico y/o ácido metanosulfónico y/o ácido toluensulfónico.
11. Compuestos según la reivindicación 10, caracterizados porque están presentes como sales con ácido acético y/o ácido trifluoroacético y/o ácido láctico.
12. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque están presentes como isómeros ópticamente puros o mezclas de isómeros distintos y/o como mezclas de rotámeros.
13. H-Ala-Pro-Arg-Arg-NH-bencilo.
14. H-(ß-Ala)-Pro-Dab-NH-bencilo.
15. H-Dap-Pro-Arg-NH-bencilo.
16. H-Ala-Pro-Arg-NH-(CH2)2-fenilo.
17. H-(ß-Ala)-Pro-Gab-NH-bencilo.
18. N-[bis(dimetilamino)metileno]-Ala-Pro-Arg-NH-bencilo.
19. Sales de adición con ácidos de uno o más de los compuestos según una de las reivindicaciones 13 a 18.
20. Procedimiento para la preparación de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque se sintetiza el compuesto de la fórmula (I) completamente, utilizando los métodos conocidos de por sí en la química de péptidos, eliminando el o los grupo(s) protector(es) restante(s), si hay, alquilando los grupo amino libres, si hay, o convirtiéndolos en una función guanidino y/o esterificando o amidando los grupos carboxilos libres y/o convirtiendo un compuesto básico obtenido en una sal de adición con un ácido y/o una sal de adición con un ácido en la base conjugada correspondiente o en una sal distinta.
21. Utilización de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de composiciones de aplicación tópica.
22. Utilización según la reivindicación 21, caracterizada porque los compuestos se utilizan para el cuidado de la piel o para la preparación de agentes para el cuidado de la piel.
23. Utilización según la reivindicación 22, caracterizada porque los compuestos o los agentes para el cuidado de la piel se utilizan para el tratamiento de arrugas de expresión y/o de las relacionadas con la edad en la piel humana.
24. Composición de aplicación tópica, caracterizada porque contiene por lo menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 19.
25. Composición según la reivindicación 24, caracterizada porque contiene por lo menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 19 en una cantidad comprendida entre 0,5 ppm y 5.000 ppm (p/p), calculada sobre la base del peso de dicho(s) componente(s) y del material de soporte o de los materiales de soporte.
26. Composición según la reivindicación 25, caracterizada porque contiene por lo menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 12 en una cantidad comprendida entre 1 ppm y 1.000 ppm (p/p), calculada sobre la base del peso de dicho(s) componente(s) y del material de soporte o de los materiales de soporte.
27. Composición según una de las reivindicaciones 24 a 26 como agente para el cuidado de la piel de aplicación tópica.
28. Composición según la reivindicación 27 para el tratamiento de arrugas de expresión y de las relacionadas con la edad en la piel humana.
29. Composición según una de las reivindicaciones 24 a 28, caracterizada porque contiene otros ingredientes utilizados convencionalmente en preparaciones de aplicación tópica, que se han seleccionado de entre el grupo constituido por lípidos de extracción y/o lípidos sintéticos, polímeros gelificantes y viscosos, tensoactivos y emulsificantes, principios activos solubles en agua o grasa, extractos de plantas, extractos de tejidos, extractos del mar, productos sintéticos, protectores solares, antioxidantes, agentes hidratantes y de barrera y/o principios activos revitalizadores de la piel.
30. Composición de aplicación tópica, caracterizada porque contiene
31. Composición según una de las reivindicaciones 24 a 30, caracterizada porque está presente en forma de una solución, dispersión, emulsión, leche, loción o ungüento, polímero gelificante y viscoso, tensoactivo y emulsificante, pomada, champú, jabón, gel, polvo, stick, lápiz, spray o aceite corporal, o encapsulada en soportes.
32. Composición según la reivindicación 31, caracterizada porque está presente en macro-, micro- o nanocápsulas, en liposomas o quilomicronas, o encerrada en macro-, micro- o nanopartículas o en microesponjas o absorbida en polímeros orgánicos pulverulentos, talco, bentonita y/o otros soportes minerales.
33. Procedimiento para el tratamiento de arrugas de expresión y/o de las relacionadas con la edad en la piel humana, caracterizado porque se aplica un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 19 o una composición según una de las reivindicaciones 24 a 32 a la piel.
34. Procedimiento según la reivindicación 33, caracterizado porque se lleva a cabo como un tratamiento cosmético.
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