HIDROGEL BIORREABSORBIBLE RETICULADO A BASE DE ALBUMINA.

Hidrogel físicamente reticulado, hidrófilo, hinchable en agua y lentamente disociable en medio acuoso,

que consiste en proteínas sanguíneas de albúmina asociadas en forma de gel en medio básico

Hidrogel biorreabsorbible reticulado a base de albúmina.

La presente invención se refiere a un gel hidrófilo, disociable en medio acuoso, un procedimiento para la preparación de este hidrogel, así como una membrana de separación biorreabsorbible utilizable especialmente en cirugía y más en particular con el fin de minimizar y/o de impedir la formación de adherencias posquirúrgicas.

La formación de adherencias postoperatoria es muy frecuente durante cirugías cardiacas, abdominales o pélvicas. Estas adherencias pueden degenerar en patologías obstructivas en función de su extensión y de su gravedad. Durante cirugías abdominales, la formación de adhesiones puede comprometer, por ejemplo, la movilidad de los órganos e inducir dolores crónicos en el paciente. Las adhesiones son responsables del 49 al 74% de las obstrucciones del intestino delgado, del 10 al 15% de los casos de infertilidad y del 20 al 50% de los dolores pélvicos crónicos en la mujer. Además, durante una reoperación, la presencia de adhesiones puede aumentar de manera significativa la complejidad y la duración de la cirugía, así como las complicaciones postoperatorias. Las mismas conclusiones se aplican también para las cirugías cardiacas, pulmonares o torácicas. La presencia de adhesiones es un factor que influye también tanto en el riesgo operatorio (mortalidad y morbilidad) como en los costes del tratamiento.

La formación de adherencias aparece durante el procedimiento de reparación natural de tejidos sanos y están constituidas por uniones fibrosas entre los órganos objeto de la cirugía o incluso entre una membrana separadora como el peritoneo o el pericardio y los órganos subyacentes. A modo de ejemplo, cuando el peritoneo resulta dañado durante una cirugía, se acumula fibrina en la superficie de este último. Estas bandas de fibrina actúan como un pegamento e inducen una adhesión entre el órgano y la membrana. En las condiciones ideales, después de la reparación del sitio, la fibrina presente en el sitio de los daños mesoteliales será destruida por plasmina. La plasmina procede de la acción del activador tisular del plasminógeno (células mesoteliales) en el plasminógeno sanguíneo. La fibrinólisis y cascada de coagulación se ponen en acción en esta patología. También se observa un reclutamiento de fibroblastos y su proliferación así como la presencia de células inflamatorias, paralelamente al depósito de colágeno. Es posible que en la formación de las adhesiones esté implicado un mecanismo de angiogénesis bajo el control de las células endoteliales.

Una de las estrategias innovadoras actualmente propuesta para limitar la formación de adhesiones, sin interferir por otra parte en el mecanismo natural de reparación, consiste en insertar entre la membrana dañada y los órganos subyacentes, una hoja, secada o no, de polímero sintético o natural, reticulado químicamente o no. La hoja seca en contacto con los tejidos se hidrata y experimenta una erosión por un mecanismo lento de disolución o por hidrólisis. Este procedimiento conduce a la reabsorción completa de la hoja en las semanas siguientes a su implantación. La formación de las adherencias que comienza desde el final de la operación llega a su fin aproximadamente 7 días más tarde. Así pues, si en el curso de la primera semana se coloca una barrera física por ejemplo entre el pericardio y el epicardio, o incluso entre el peritoneo y los órganos del sistema gastrointestinal, o incluso entre la pleura y el pulmón, el número de sitios de adhesión debería reducirse ahí al mínimo. Con la desaparición de la barrera, deberían observarse adhesiones unidas por una sola de sus extremidades. Esta barrera o separador debe poseer cualidades de biodegradabilidad, de maleabilidad, de biocompatibilidad, de ser no abrasiva y fácil de sintetizar.

El término hidrogel se refiere por definición a un material polimérico natural o artificial que tiene la propiedad de retener varias veces su peso en agua, lo que le confiere una semejanza en términos de hidratación con los tejidos vivos. Así, parece que los hidrogeles pueden desempeñar el papel de barrera, es decir, de hojas separadoras.

La mayoría de las películas poliméricas hidratadas se obtienen por reticulación química de polímeros hidrófilos naturales o sintéticos en presencia de agentes bifuncionales o por polimerización de monómeros, lo que les confieren una estabilidad estructural elevada y en consecuencia una baja biodegradabilidad. Estas películas son útiles en uso externo como apósito cutáneo y para la liberación controlada de medicamento. In vivo, sus usos y aplicaciones son limitados porque se degradan muy lentamente, cuando lo hacen. Existe así una necesidad en el campo médico de películas de hidrogel hidratadas biodegradables que podrían usarse in vivo durante cirugías con el fin de disminuir las adherencias e incluso para permitir la liberación controlada de medicamentos in situ. Existen varios tipos de películas poliméricas secas con fines de liberación controlada de medicamentos y que se desagregan por disolución. Estas películas secas no pueden implantarse en ciertas partes del cuerpo humano, ya que son sólidas, no flexibles y abrasivas y requieren un lugar de implantación sin restricción mecánica, al contrario de un hidrogel hidratado que por su naturaleza es flexible y no abrasivo. La película de hidrogel hidratada y biodegradable puede colocarse en todas las partes del cuerpo, incluso las sometidas a una tensión mecánica como las articulaciones, el corazón y la cavidad peritoneal. A continuación de su degradación, no debería encontrarse ninguna otra traza del hidrogel en el sitio de implantación, eliminando todo riesgo ligado a la bioacumulación del polímero.

La mayoría de las películas poliméricas hidratadas se obtienen por reticulación química de polímeros hidrófilos naturales o sintéticos en presencia de agentes bifuncionales o por polimerización de monómeros, lo que les confieren una estabilidad estructural elevada y en consecuencia una baja biodegradabilidad. Así, para usos in vivo, las películas de hidrogel deben degradarse en un tiempo suficientemente corto, es decir, en un tiempo inferior al tiempo requerido para la formación de una cápsula fibrosa que procede de la reacción inflamatoria celular del hospedador en el implante. Se habla aquí de un tiempo de degradación de una veintena de días a unas semanas.

Se han usado membranas amnióticas humanas irradiadas (Young y col., Fertil. Steril., 55:624-628,1991) con un cierto éxito en el conejo modelo durante cirugías pélvicas. Sin embargo, problemas éticos y de aprovisionamiento han limitado su desarrollo. Se han evaluado dos hidrogeles en el modelo de rata (West y Hubbell, Biomaterials, 16: 1153-1156, 1995), el primero fotopolimerizado in situ y hecho de poli(etilenglicol)-co-ácido láctico diacrílico y el segundo reticulado físicamente y hecho de poli(etilenglicol)-co-poli(propilenglicol) y Poloxámero 407. Se ha observado una disminución de adherencias del 75 y del 38%, respectivamente; los tiempos de biodegradación respectivos eran de 4 días para el primero y de 2 días para el segundo. Más recientemente, una membrana de hidrogel obtenida por pulverización de dos líquidos que contenían poli(etilenglicol) en el sitio quirúrgico pélvico en el cerdo ha permitido una reducción significativa del 60% del número y de la intensidad de las adhesiones. El revestimiento de hidrogel se ha reabsorbido en 5 días (Ferland y col., Hum. Reprod., 16: 2718,2723, 2001).

Los hidrogeles de ácido hialurónico reticulado han dado una reducción significativa de las adhesiones y de las readhesiones abdominales en el conejo, sin embargo no se ha expuesto la degradabilidad del polímero (Osada y col., J. Int. Med. Res., 27:233-241, 1999). Durante un estudio clínico, hojas de ácido hialurónico y de carboximetilcelulosa han permitido una disminución del 51% de la incidencia de las adherencias y del 87% de la gravedad de estas adherencias (Becker y col., J. Am. Coll. Surg., 183: 297-306, 1996) después de una cirugía abdominal.

Para las cirugías cardiacas, las primeras membranas para limitar la formación de adhesiones epicardio-pericardio se han hecho de poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) reforzadas con poli(tereftalato de etileno) (Walker y col., Asaio J. 38:M550-554, 1992). Estas membranas de hidrogel bastante rígidas no eran biodegradables y estaban sujetas a calcificación después de 9 meses de implantación en el perro. Las membranas de poli(hidroxibutirato) han dado buenos resultados en el cordero, sin embargo eran reabsorbidas muy lentamente...

1. Hidrogel físicamente reticulado, hidrófilo, hinchable en agua y lentamente disociable en medio acuoso, que consiste en proteínas sanguíneas de albúmina asociadas en forma de gel en medio básico.

2. Hidrogel según la reivindicación 1, caracterizado porque las proteínas sanguíneas de albúmina están aisladas de plasma o de suero de origen animal o humano.

3. Hidrogel según la reivindicación 2, caracterizado porque la albúmina de origen humano proviene de un banco de sangre, es de naturaleza autóloga o se obtiene por ingeniería genética.

4. Membrana de separación biorreabsorbible, caracterizada porque está formada por una película del hidrogel según una de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Membrana de separación según la reivindicación 4, caracterizada porque el hidrogel que constituye dicha membrana contiene una sustancia terapéuticamente activa.

6. Membrana de separación según la reivindicación 4, caracterizada porque está modificada en superficie, por la adición de cadenas de monometoxi-poli(etilenglicol) fijadas por enlaces covalentes.

7. Membrana de separación según la reivindicación 4, caracterizada porque el hidrogel que forma dicha membrana contiene un sistema de liberación controlada de medicamento que tiene una forma fisiológicamente aceptable.

8. Procedimiento de preparación de un hidrogel según la reivindicación 1, que consiste en mezclar una solución acuosa de albúmina proteica con una base y después en dejar reposar la mezcla hasta la polimerización de las monomoléculas de albúmina.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la solución acuosa de albúmina está comprendida entre el 10 y el 20% (peso/vol.), porque la base es NaOH 5 N y la relación entre el NaOH y la solución de albúmina es del 0,5 al 2,0% (peso/vol.), y porque la duración de la polimerización está comprendida entre aproximadamente 1 h y 8 h.