Un hidrogel termogelificante que comprende una mezcla de polímeros que comprende poli(N-isopropilacrilamida) y un segundo polímero;

en el que dicha mezcla de polímeros solidifica a partir de un líquido a temperatura ambiente para formar un implante sólido de hidrogel a la temperatura corporal fisiológica

Mezclas de polímeros termogelificantes para su aplicación en biomateriales.

Campo de la invención

La presente invención está relacionada con hidrogeles termogelificantes que preferiblemente son líquidos a temperatura ambiente e hidrogeles sólidos, a la temperatura fisiológica corporal normal de los mamíferos. Los hidrogeles preferibles incluyen mezclas de polímeros de poli(N-isopropilacrilamida) ("PNIPAAm") y un segundo polímero, preferiblemente hidrofílicos, como por ejemplo poli(vinilalcohol) o polietilenglicol. Los hidrogeles poseen una serie de aplicaciones que incluye, pero no se limita a, sustitución de disco intervertebral o aumento de disco, curación de heridas, sustitución de cartílago, sustitución de articulaciones, barreras quirúrgicas, dispositivos gastrointestinales, liberación de fármacos, cirugía reconstructiva o plástica, y aumento de pecho.

Antecedentes de la invención

Los hidrogeles son estructuras tridimensionales, que se hinchan con el agua y están compuestos principalmente de homopolímeros hidrofílicos. Véase, por ejemplo, Lowman, A.M. y Peppas, N.A., Hidrogels, en la enciclopedia de liberación controlada de fármacos, E. Mathiowitz, Ed., John Wiley y Sons, 1999. págs. 397-418. Estos materiales son en su mayor parte insolubles debido a la presencia de entrecruzamientos químicos o físicos. Los entrecruzamientos físicos pueden ser enredos, cristalitos, o asociaciones débiles como las fuerzas de van der Waals y puentes de hidrógeno. Los entrecruzamientos proporcionan la estructura en red y la integridad física. Los hidrogeles se han descrito por su uso en diferentes aplicaciones biomédicas.

Los hidrogeles se han utilizado para formar artículos como las lentes ópticas. La Patente Estadounidense 4.954.587 describe copolímeros que comprenden un producto de polimerización de N,N-dimetilacrilamida, un monómero de vinilo, y un agente de entrecruzamiento que es manejable en un estado seco y forma hidrogeles claros que contienen entre un 25 y un 75% en peso de agua. La Patente Estadounidense 5.292.415 describe un implante corporal de mamífero, en particular para su uso como prótesis de córnea, que comprende un hidrogel que posee superficies nucleofílicas reactivas a azlactona, una composición de azlactona multifuncional acoplada covalentemente a las superficies nucleofílicas, y un material biológicamente activo acoplado al grupo azlactona.

Además de su aplicación en óptica, la solicitud de Patente Estadounidense publicada 2002/0006521 describe el uso de hidrogeles en dispositivos médicos como catéteres y riñones artificiales y la solicitud PCT WO 2001/05578 describe el uso de hidrogeles en apósitos de heridas de película fina, dispositivos subcutáneos de liberación de fármacos y recubrimientos para catéteres. De forma similar, la solicitud de Patente Estadounidense publicada 2001/0027299 describe dispositivos médicos que incluye balones de dilatación y cables guía, catéteres, stents, injertos de stent, injertos, filtros de vena cava y lúmenes de inflación que comprenden un hidrogel. Los hidrogeles hidrofílicos también se han propuesto para la incorporación en parches dérmicos flexibles para el tratamiento de quemaduras traumáticas o ampollas cutáneas en humanos/animales. Véase por ejemplo, Patente Estadounidense 6.348.213. Los parches dérmicos de hidrogel también se han propuesto para el tratamiento de acné y espinillas. Véase por ejemplo la Patente Estadounidense 6.455.065.

Los hidrogeles también se han descrito como materiales útiles para la sustitución de núcleos en humanos cuando se preparan con propiedades mecánicas y fisiológicas similares al núcleo en sí. La Patente Estadounidense 5.047.055 y la Patente Estadounidense 5.192.326 describen un hidrogel para su utilización en la sustitución de núcleo pulposo que está compuesto de un polivinil alcohol (PVA) semicristalino al 100%. La Patente Estadounidense 5.976.186 describe un núcleo protésico preparado a partir de hidrogeles de homopolímeros y copolímeros monómeros hidrofílicos biocompatibles ligeramente entrecruzados, HYPAN^TM o PVA cristalino altamente hidrolizado, que presenta un contenido en agua en equilibrio (CAE) desde 30 hasta el 90%. La WO 01/32100 describe un hidrogel de PVA modificado para su utilización en la sustitución de un disco intervertebral, y más específicamente la sustitución del núcleo pulposo, que se ha estabilizado mediante la adición de un segundo polímero, preferiblemente polivinil pirrolidona (PVP) o copolímeros de PVP y poli(metilmetacrilato), poli(acrilamida), ácido poli(acrílico), poli(acrilonitrilo) o poli(etilenglicol).

La red polimérica interpenetrante de hidrogeles que comprende la poli(N-isopropilacrilamida) (PNIPAAm) sensible a temperatura se ha descrito para su uso como reactivos colorimétricos (solicitud de Patente Estadounidense publicada 2002/0031841) y en partículas de polímero descontaminantes, reversibles por calor (Patente Estadounidense 6.180.326). Se ha descrito que el aumento de la temperatura provoca una disminución significativa del tamaño de poro en las redes poliméricas interpenetrantes compuestas de PNIPAAm. Véase Zhang et al. Journal of biomaterials science 2002 13(5):511-25.

STILE RA; BURGHARDT WR; HEALY K E "Synthesis and characterización of inyectable poli(N-isopropyl- acrylamide)- based hydrogels that support tissue formation in vitro" en MACROMOLECULES, vol. 32, 1999, páginas 7370-7379, describe la síntesis de hidrogeles P(NiPAAm) y ácido P(NIPAAm-coacrílico). Ninguno de estos compuestos se fusiona con otros polímeros.

Resumen de la invención

En la actualidad, existen pocas técnicas mínimamente invasivas para la implantación de hidrogeles en un sitio concreto de un mamífero. Normalmente, es necesario un procedimiento quirúrgico invasivo para la inserción o implantación de un hidrogel en un lugar seleccionado en un mamífero. En una realización de la presente invención, no obstante, las composiciones y métodos que se proporcionan permiten la inserción de un hidrogel en un lugar seleccionado en un mamífero mediante inyección percutánea a través de una aguja, inserción o inyección a través de una cánula, o alternativamente inserción o inyección en un procedimiento quirúrgico mínimamente invasivo. Más en particular, en una realización de la invención, las soluciones que comprenden mezclas sensibles a temperatura de poli(N-isopropilacrilamida) ("PNIPAAm") y un segundo polímero, como por ejemplo poli(vinil alcohol) (PVA) o polietilenglicol (PEG), son útiles en la producción de un hidrogel gelificante in situ que es un líquido viscoso a temperatura ambiente (22ºC a 27ºC) o inferior y sufre una transición térmica justo por debajo de la temperatura corporal (generalmente, entre 29ºC y 37ºC) para formar un hidrogel sólido. En una realización dichos materiales pueden inyectarse como líquidos en un lugar seleccionado en un mamífero y después sufrir la transición de fase térmica en un sólido in situ en el cuerpo, a medida que el material se calienta hasta la temperatura corporal para formar implantes biomédicos útiles en una serie de aplicaciones.

En otra realización, la presente invención está dirigida hacia hidrogeles termogelificantes, los hidrogeles termogelificantes que son líquidos durante la inyección, preferiblemente a temperatura ambiente o por debajo, y un sólido a temperatura corporal fisiológica. En otra realización, la presente invención está dirigida hacia un hidrogel inyectable capaz de ser inyectado como un líquido a temperatura ambiente o por debajo, y solidificar para formar un implante sólido tras calentarse a temperatura corporal fisiológica. El hidrogel inyectable preferiblemente debe poder inyectarse preferiblemente a temperatura ambiente o por debajo de esta, en un lugar seleccionado en un mamífero a través de una aguja entre el calibre 6 y el calibre 28, más preferiblemente a través de una aguja entre el calibre 14 y el calibre 22. En otra realización, es preferible que la solución de hidrogel posea una viscosidad a una temperatura en el rango de 10ºC a 27ºC que puede estar en el rango de 1 cP hasta 25000 cP. En un aspecto, la invención comprende un primer polímero que es hidrofílico a alrededor o por debajo de temperatura ambiente e hidrofóbico a 27ºC y por encima, y un segundo polímero hidrofílico. En otra realización, el hidrogel termogelificante comprende poli(N-isopropil acrilamida) (PNIPAAm) mezclada con un segundo polímero. En una realización preferible, el segundo polímero es hidrofílico. En aún otra realización, el hidrogel comprende poli(N-isopropil acrilamida) (PNIPAAm)...

1. Un hidrogel termogelificante que comprende una mezcla de polímeros que comprende poli(N-isopropilacrilamida) y un segundo polímero; en el que dicha mezcla de polímeros solidifica a partir de un líquido a temperatura ambiente para formar un implante sólido de hidrogel a la temperatura corporal fisiológica.

2. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha mezcla de polímeros comprende una solución acuosa de poli(N-isopropilacrilamida) y un segundo polímero.

3. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el segundo polímero comprende un polímero hidrofílico.

4. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el segundo polímero se selecciona de entre el grupo que consiste en poli(etilenglicol), poli(vinilpirrolidona) y poli(vinilalcohol).

5. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha solución acuosa además comprende agua, solución salina o una solución fosfato tamponada.

6. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho hidrogel termogelificante comprende hasta un 70% en peso de dicha mezcla de polímeros.

7. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha mezcla de polímeros comprende del 25% al 35% en peso de poli(N-isopropilacrilamida).

8. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha mezcla de polímeros comprende del 5% al 25% en peso del segundo polímero.

9. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho hidrogel termogelificante además comprende un agente de contraste.

10. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente de contraste se selecciona de entre el grupo que consiste en sulfato de bario, yoduro y polvo de un metal pesado.