Una fuente de glutamina para uso en un procedimiento de reducción de la formación de adherencias posoperatorias

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las adherencias son depósitos anómalos de tejido fibroso que se forman dentro de la cavidad 5 peritoneal. Las adherencias abdominales son una causa común de obstrucción del intestino delgado e infertilidad femenina [1-3]. La formación de adherencias se produce después de cualquier procedimiento quirúrgico. Sin embargo, es extremadamente común después de operaciones abdominales y pélvicas y sigue siendo una fuente de morbilidad considerable. La incidencia oscila de aproximadamente el 67%-93% después de operaciones abdominales quirúrgicas generales y hasta aproximadamente el 97% después de 10 procedimientos pélvicos ginecológicos abiertos [4, 5]. En estudios clínicos y de autopsia de pacientes que tuvieron una laparotomía previa, la incidencia de adherencias intraabdominales era aproximadamente el 70-90% [6]. El uso tanto de mallas de ácido poliglicólico absorbibles como de mallas de polipropileno no absorbibles como materiales de refuerzo en cirugía está asociado a una alta incidencia de formación de adherencias [6a, 6b]. 15

Los factores asociados a la formación de adherencias posquirúrgicas incluyen traumatismo, lesión térmica, infección, isquemia y cuerpos extraños. Otros factores asociados a la formación de adherencias incluyen sutura opresiva en la que la tensión dentro del peritoneo suturado produce isquemia y abrasión. La exposición a cuerpos extraños tales como talco y polvos de los guantes, pelusa de compresas abdominales o productos de papel desechables también puede contribuir a la formación de adherencias [7-9]. La neutropenia 20 está asociada a tasas más bajas de adherencia y puede desempeñar una función en la modulación de la adherencia posoperatoria [10].

El peritoneo está compuesto por dos hojas mesoteliales que encierran predominantemente adipocitos incorporados en tejido conjuntivo laxo, y también agregados de células fagocíticas mononucleares. El omento mayor es la parte más grande del peritoneo variando el tamaño de 300 g a 2000 g y un área 25 superficial de 300 cm2 a 1500 cm2. El omento tiene un riego vascular rico con numerosas circunvoluciones capilares características que se llaman glomérulos omentales debido a su similitud con los glomérulos renales. Estos lechos capilares se encuentran directamente debajo del mesotelio [11]. Las adherencias se forman como resultado de reparación fibrosa de lesión peritoneal la mayoría de las veces después de cirugía.

Las manchas lechosas se desarrollan como estructuras específicas en el omento mayor del 30 peritoneo entre la 20ª y la 35ª semana de gestación [12]. Son corpúsculos encontrados en los glomérulos omentales que miden 0,1-2 mm de tamaño, apenas visibles a simple vista, y bajo poco aumento parecen matas de algodón hidrófilo [13, 14]. Las manchas lechosas se caracterizan por un patrón de glomo permanente de estructura vascular, población celular específica y un revestimiento mesotelial especializado. En seres humanos, las manchas lechosas comprenden macrófagos (70%), linfocitos B (10%), linfocitos T 35 (10%), mastocitos, y células del estroma. El número medio de células en una mancha lechosa es aproximadamente 600 [15]. El número de manchas lechosas es mayor en la infancia y disminuye gradualmente con la edad [12]. La activación de la mancha lechosa, que se produce en el plazo de 6 horas desde la cirugía abdominal, desempeña una función en la formación de adherencias [16].

Los macrófagos en el omento maduro son esencialmente fagocitos. Parece que se diferencian de 40 los precursores monocíticos en las manchas lechosas y no dependen de precursores derivados de la médula ósea [17]. Son de forma dendrítica y tienen marcadas capacidades fagocíticas. Fagocitan ávidamente partículas de carbón intraperitonealmente inyectadas y bacterias. Cuando se activan, los precursores de macrófagos en las manchas lechosas proliferan, migran a la superficie mesotelial y se transforman en macrófagos de forma dendrítica. Tras la cirugía, los macrófagos aumentan en número y cambian la función 45 que son diferentes de los macrófagos residentes y secretan sustancias variables que incluyen metabolitos de ciclooxigenasa y lipoxígeno, activador del plasminógeno, inhibidor del activador de plasminógeno (PAI), etc. [9, 18]. Estos macrófagos reclutan nuevas células mesoteliales que proliferan formando islas en las áreas lesionadas produciendo remesotelización peritoneal. Tras la estimulación de la mancha lechosa se produce un aumento de la permeabilidad microvascular a fluido, neutrófilos, monocitos y depósitos de fibrina dentro de 50 la matriz de tejido conjuntivo de manchas lechosas, y un posterior aumento de la migración celular a través del revestimiento mesotelial en la cavidad peritoneal [19].

La formación de adherencias empieza con lesión ocasionada en el peritoneo tanto por estímulos perjudiciales que incluyen toxicidad bacteriana, química, isquemia, secado mecánico o simple de la exposición [16, 25]. La lesión conduce a una respuesta inflamatoria que progresa a deposición de fibrina y posterior 55 adherencia fibrinosa. Si la adherencia fibrinosa no se degrada dentro de los primeros días de lesión, las células reparadoras que incluyen fibroblastos se propagan en la matriz de fibrina convirtiéndola en adherencia fibrosa permanente. Este procedimiento se completa en el plazo de una semana desde la lesión. Por tanto, el equilibrio de la deposición y la degradación de fibrina son decisivos en la fase temprana de reparación

peritoneal y formación de adherencias [25-27]. Los macrófagos peritoneales pueden participar en la regulación de la actividad de plasmina en la cavidad peritoneal [28] y, por tanto, una función en la formación de adherencias [29].

Se han empleado diversos procedimientos de prevención y tratamiento de adherencias que incluyen prevención de la deposición de fibrina en el exudado peritoneal, reducción de la inflamación de tejido local y 5 eliminación de depósitos de fibrina. La mayoría de los procedimientos existentes inhiben una de estas categorías y todavía tienen éxito limitado. Para reducir la formación de adherencias también se han empleado implantes en forma de tejidos o membranas reabsorbibles (que se cree que sirven de barreras de macrófagos), además de geles formados a partir de materiales biocompatibles. Ejemplos son los productos comercializados bajo las marcas registradas INTERCEED y SEPRAFILM. 10

La glutamina es un aminoácido esencial condicionado que el cuerpo es incapaz de sintetizar en cantidades suficientes bajo ciertas circunstancias fisiológicas [30, 31] tales como cirugía mayor, choque, lesión traumática y sepsis grave. Una disminución en la glutamina extracelular altera la función de los macrófagos y otras células inmunitarias, produciendo un aumento de la degradación de proteínas del músculo esquelético [20]. Los macrófagos son células extremadamente activas (10 veces por minuto basándose en la reposición 15 de ATP y 5 veces por minuto basándose en el consumo de oxígeno) con una alta capacidad para captar glutamina y 'atraparla' como glutamato, que sirve de almacén intracelular tanto para la formación de energía como la provisión de precursores para la biosíntesis. Se ha mostrado que los macrófagos peritoneales de ratones utilizan una alta cantidad de glutamina mediante el procedimiento de glutaminolisis a pesar de que se consideran células terminalmente diferenciadas [21, 22]. Estos macrófagos se caracterizan por alta tasa de 20 secreción de proteínas y reciclado de la membrana [23, 24]. Aunque la glutamina constituye >50% del conjunto de aminoácidos sin unir en el músculo esquelético humano, la rápida reducción de la glutamina en sangre y tejido se ha observado tras acontecimientos catabólicos tales como cirugía mayor [32], traumatismo [33] y sepsis [34, 35].

La glutamina es segura, se absorbe bien y no tiene efectos secundarios documentados. Se sabe 25 que la glutamina potencia la cicatrización. La glutamina y sus dipéptidos se han usado para componentes de aporte complementario parenterales y enterales en pacientes gravemente enfermos. Un estudio reciente de Fukuzawa y col. [36] concluyó que la glutamina potencia tanto la fagocitosis como la producción de intermediarios reactivos del oxígeno (ROI) por neutrófilos en pacientes posoperatorios. En un estudio prospectivo aleatorizado, Morlion y col. usando dipéptidos de glutamina en nutrición parenteral total (TPN) 30 concluyeron que el grupo de aporte complementario tuvo una estancia en hospital más corta, mejoró el estado inmunitario y el equilibrio de nitrógeno...

1. Una fuente de glutamina para uso en un procedimiento de reducción de la formación de adherencias posoperatorias.

2. Uso de una fuente de glutamina en la preparación de un medicamento para la administración intraperitoneal para reducir la formación de adherencias posoperatorias. 5

3. La fuente de glutamina para uso en un procedimiento según la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en el que la fuente de glutamina es una composición para administración intraperitoneal que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos una fuente de glutamina.

4. La fuente de glutamina para uso en un procedimiento según la reivindicación 1 ó 3, o el uso de la reivindicación 2 ó 3, en el que la al menos una fuente de glutamina es un péptido soluble que contiene L-10 glutamina.

5. La fuente de glutamina para uso en un procedimiento según la reivindicación 4, o el uso de la reivindicación 4, en el que el péptido es un dipéptido.

6. La fuente de glutamina para uso en un procedimiento según la reivindicación 5, o el uso de la reivindicación 5, en el que el dipéptido es alanil-glutamina. 15

7. La fuente de glutamina para uso en un procedimiento según la reivindicación 1 ó 3, o el uso de la reivindicación 2 ó 3, en el que la al menos una fuente de glutamina es L-glutamina.

8. La fuente de glutamina para uso en un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en el que la composición se formula como un gel.

9. La fuente de glutamina para uso en un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 20 a 8, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en el que la composición se coloca sobre, o se impregna en, un material quirúrgico o un dispositivo médico implantable.

10. La fuente de glutamina para uso en un procedimiento según la reivindicación 9, o el uso de la reivindicación 9, en el que el material quirúrgico es una malla.

11. Una fuente de glutamina para uso en un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 25 1 a 10, o el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en el que la fuente de glutamina se administra a la cavidad peritoneal durante la cirugía.

12. Un dispositivo médico implantable que comprende la composición como se define por una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, para uso en un procedimiento de reducción de la formación de adherencias posoperatorias. 30

13. Un dispositivo de administración que contiene la composición como se define por una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, para uso en un procedimiento de administración de la composición intraperitonealmente durante la cirugía para reducir la formación de adherencias posoperatorias.