Un método de producción de un granulado húmedo que tiene una distribución deseable de tamaños de partícula,

que comprende los pasos de: secado de un granulado húmedo que tiene un contenido inicial de humedad que comprende al menos un ingrediente farmacéuticamente activo hasta un primer contenido predeterminado de humedad relativa para formar un granulado húmedo parcialmente secado; moler dicho granulado húmedo parcialmente secado para obtener una distribución de tamaños de partícula predeterminada del granulado húmedo parcialmente secado, y secar dicho granulado húmedo parcialmente secado molido para producir un granulado secado húmedo final, en el cual dicho primer contenido de humedad relativa predeterminado es al menos aproximadamente 30% menor que el contenido de inicial de humedad de dicho granulado húmedo, en donde dicho al menos un ingrediente farmacéuticamente activo es fexofenadina, desloratadina, fentanil, tramadol, modafinil, armonafinil, clozapina, azitromicina u oxicodona

Granulado molido seco y métodos.

Antecedentes de la invención

Una manera tradicionalmente conocida de enmascarar el sabor implica reducir la superficie. Esto puede realizarse de diversos modos, uno de los cuales implica aumentar el tamaño global de partícula. Existen numerosas técnicas conocidas para aumentar la superficie y una de las mismas consiste en aplicar una capa de un ingrediente farmacéutico activo ("API") sobre la superficie de una esfera o bolita de azúcar. Sin embargo, no todos los materiales pueden aplicarse de este modo, y en algunos casos, ello no puede proporcionar propiedades apropiadas.

Otra técnica que puede utilizarse es la granulación. La granulación comprende generalmente técnicas húmedas o secas, la más antigua y quizás más común de las cuales es la granulación húmeda. En la granulación húmeda, se mezclan diversos materiales junto con un aglomerante y/o un líquido de granulación, uno de los cuales o ambos actúa(n) para pegar entre sí las partículas más pequeñas formando aglomerados o gránulos. Los gránulos pueden secarse y utilizarse para formar tabletas, cápsulas u otras formas de dosificación.

Hasta cierto punto, el grado de aumento del tamaño de partícula y la distribución de tamaños de partícula resultante del granulado húmedo depende del tipo de dispositivo que se utilice y sus ajustes (tales como, por ejemplo, la velocidad del impulsor y la velocidad de la cuchilla), el volumen de material utilizado, la porción relativa de ingredientes húmedos y secos y su carácter, la cantidad de tiempo que el material se trabaja en el granulador y análogos. Por supuesto, dependiendo de lo anterior, es también posible que el granulado húmedo resultante pueda tener el mismo tamaño medio de partícula, o un tamaño medio de partícula menor aún. Sin embargo, por regla general, la granulación húmeda es una técnica que tiene por objeto aumentar el tamaño de partícula y, en el contexto del enmascaramiento de sabores, reducir la superficie.

La granulación húmeda puede ser difícil de controlar con precisión de lote a lote y puede ser difícil obtener, por granulación húmeda, un tamaño medio de partícula deseable (generalmente inferior a aproximadamente 500 micrómetros) y una distribución adecuada de tamaños de partícula.

El ajuste en el tamaño de partícula de un granulado puede obtenerse por varias técnicas que incluyen, pero sin carácter limitante, las conocidas colectivamente como "molienda". La molienda puede reducir el tamaño medio de partícula. Sin embargo, esto aumenta la superficie y por consiguiente las técnicas (granulación y molienda) deben contrapesarse a menudo. Además, la molienda tiende a aumentar o ensanchar la distribución de tamaños de partícula y en particular puede aumentar el número de partículas pequeñas o "finos" en el granulado molido resultante. Estos "finos" (partículas cuyo tamaño de partícula y/o cuya forma global no son lo bastante grandes para prevenir que las mismas pasen a través de un tamiz de 105 micrómetros (malla 140)) pueden tener efectos perjudiciales en términos de, por ejemplo, la aplicación de un recubrimiento enmascarador del sabor. Los finos se comportarán en la mayoría de los aparatos de recubrimiento muy distintamente que las partículas más gruesas y la adaptación de ambos puede constituir un reto. Además, los finos pueden afectar negativamente al flujo, así como a la compresibilidad y el sabor.

El intento de obtener un tamaño medio de partícula relativamente pequeño y una distribución estrecha de tamaños de partícula durante la molienda, requiere generalmente el uso de un tamiz pequeño (un tamiz que tenga aberturas relativamente pequeñas) y tales tamices, incluso cuando se aplica vacío, pueden atascarse cuando el granulado está húmedo. El uso de tamices mayores y, por ejemplo, vacío, puede aumentar la capacidad de producción. No obstante, puede ser difícil obtener tamaños medios de partícula menores, con distribuciones deseables de tamaño de partícula.

Así pues, el problema - cómo obtener un tamaño medio de partícula relativamente pequeño con una distribución estrecha de tamaños de partícula y un contenido relativamente reducido de finos, no parece resolverse por la molienda húmeda ni por la seca. La presente invención aborda al menos algunas de las desventajas descritas.

Sumario de la invención

En un aspecto, la presente invención incluye un método de producción de un granulado húmedo que tiene una distribución deseable de tamaños de partícula, que comprende los pasos de: secar un granulado húmedo ("WG") que tiene un contenido inicial de humedad y que comprende a menudo al menos un ingrediente farmacéutico activo ("API"), hasta un primer contenido relativo de humedad predeterminado para formar un granulado húmedo parcialmente seco ("PDWG"); moler el granulado húmedo parcialmente secado para obtener un granulado húmedo parcialmente secado molido (al que se hace referencia también en esta memoria como "granulado húmedo molido"; "granulado molido" o "MWG") que tiene un tamaño medio de partícula y/o una distribución de tamaños de partícula predeterminados; y secar el granulado húmedo molido y parcialmente secado para producir un granulado secado húmedo final ("FDWG").

En una realización, el primer contenido de humedad relativa es al menos aproximadamente 30% menor que el contenido de humedad inicial del granulado húmedo.

En otra realización, el granulado secado húmedo final tiene un tamaño medio de partícula comprendido entre aproximadamente 150 y aproximadamente 600 micrómetros y no más de aproximadamente 40% de las partículas en peso tienen un tamaño de partícula inferior a 105 micrómetros en peso obtenido por tamizado (sic).

En otra realización adicional, el primer contenido de humedad relativa predeterminado es aproximadamente 30% menor que el contenido de humedad inicial y el tamaño medio de partícula está comprendido entre aproximadamente 200 y aproximadamente 600 micrómetros.

En otra realización, el granulado húmedo comprende adicionalmente al menos un excipiente que puede ser, sin limitación, un aglomerante, desintegrante, carga, par efervescente, material controlador de la liberación o materiales enmascaradores del sabor.

En otra realización adicional, el método comprende además recubrir el granulado secado húmedo final.

En una realización, el recubrimiento es un recubrimiento enmascarador del sabor.

Se contempla también el granulado secado húmedo final producido de acuerdo con cualquiera de los pasos de proceso combinados, recubierto o no.

En particular, un aspecto de la invención es un granulado secado húmedo que comprende: al menos un granulado de ingrediente farmacéuticamente activo ("API") y al menos un excipiente, teniendo el granulado secado húmedo un tamaño medio de partícula comprendido entre aproximadamente 150 y aproximadamente 600 micrómetros y tal que no más de aproximadamente 40% de las partículas en peso tienen un tamaño de partícula inferior a 105 micrómetros. Otro aspecto de la invención es un granulado secado húmedo que comprende: al menos un granulado de ingrediente farmacéuticamente activo y al menos un excipiente, teniendo el granulado secado húmedo un tamaño medio de partícula entre aproximadamente 150 y aproximadamente 600 micrómetros y no más de aproximadamente 35% de las partículas en peso tienen un tamaño de partícula inferior a 105 micrómetros. En otro aspecto adicional, la invención es un granulado secado húmedo que comprende: al menos un granulado de ingrediente farmacéuticamente activo y al menos un excipiente, teniendo el granulado secado húmedo un tamaño medio de partícula entre aproximadamente 200 y aproximadamente 600 micrómetros y tal que no más de aproximadamente el 30% de las partículas en peso tienen un tamaño de partícula inferior a 105 micrómetros.

El granulado secado húmedo puede comprender adicionalmente al menos un recubrimiento, que puede ser un recubrimiento enmascarador del sabor, un recubrimiento barrera de humedad o un recubrimiento de liberación controlada.

En una realización, el molino utilizado de acuerdo con la presente invención es un "molino de tamiz". En otra realización, los procesos de la invención incluyen el paso de esferonizar el granulado húmedo parcialmente secado antes de obtener el granulado secado húmedo final.

En otra realización adicional, se producen granulados que no incluyen un API. Estos granulados pueden utilizarse en la producción de formas de...

1. Un método de producción de un granulado húmedo que tiene una distribución deseable de tamaños de partícula, que comprende los pasos de: secado de un granulado húmedo que tiene un contenido inicial de humedad que comprende al menos un ingrediente farmacéuticamente activo hasta un primer contenido predeterminado de humedad relativa para formar un granulado húmedo parcialmente secado; moler dicho granulado húmedo parcialmente secado para obtener una distribución de tamaños de partícula predeterminada del granulado húmedo parcialmente secado, y secar dicho granulado húmedo parcialmente secado molido para producir un granulado secado húmedo final, en el cual dicho primer contenido de humedad relativa predeterminado es al menos aproximadamente 30% menor que el contenido de inicial de humedad de dicho granulado húmedo, en donde dicho al menos un ingrediente farmacéuticamente activo es fexofenadina, desloratadina, fentanil, tramadol, modafinil, armonafinil, clozapina, azitromicina u oxicodona.

2. El método de la reivindicación 1, en el cual dicho granulado secado húmedo final tiene un tamaño medio de partícula comprendido entre aproximadamente 150 y aproximadamente 600 micrómetros y no más de aproximadamente el 40% en peso de las partículas tienn un tamaño de partícula de 105 micrómetros.

3. El método de la reivindicación 2, en el cual dicho paso de molienda de dicho granulado húmedo parcialmente secado se realiza utilizando un tamiz que está comprendido entre las mallas 20 y 140.

4. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3, en el cual dicho primer contenido de humedad relativa predeterminado está comprendido entre aproximadamente 30% y aproximadamente 85% menor que dicho contenido inicial de humedad de dicho granulado húmedo.

5. El método de la reivindicación 4, en el cual dicho primer contenido de humedad relativa predeterminado está comprendido entre aproximadamente 40% y aproximadamente 80% menor que dicho contenido de humedad inicial de dicho granulado húmedo.

6. El método de la reivindicación 5, en el cual dicho primer contenido de humedad relativa predeterminado está comprendido entre aproximadamente 50% y aproximadamente 80% menor que dicho contenido inicial de humedad de dicho granulado húmedo.

7. El método de la reivindicación 6, en el cual dicho primer contenido de humedad relativa predeterminado está comprendido entre aproximadamente 60% y aproximadamente 75% menor que dicho contenido inicial de humedad de dicho granulado húmedo.

8. El método de la reivindicación 4, en el cual dicho granulado secado húmedo final tiene un tamaño medio de partícula entre aproximadamente 175 y aproximadamente 600 micrómetros, y no más de aproximadamente el 35% de las partículas en peso tienen un tamaño de partícula de 105 micrómetros.

9. El método de la reivindicación 8, en el cual dicho granulado secado húmedo final tiene un tamaño medio de partícula entre aproximadamente 200 y aproximadamente 600 micrómetros, y no más de aproximadamente el 35% de las partículas en peso tienen un tamaño de partícula de 105 micrómetros.

10. El método de la reivindicación 1, en el cual el paso de molienda se realiza utilizando un tamiz que está comprendido entre aproximadamente la malla 20 y aproximadamente la malla 140, y en el cual el granulado secado húmedo final tiene un tamaño medio de partícula comprendido entre aproximadamente 175 y aproximadamente 600 micrómetros y no más de aproximadamente el 35% de las partículas en peso tienen un tamaño de partícula de 105 micrómetros.

11. El método de la reivindicación 10, en el cual dicho primer contenido de humedad relativa predeterminada está comprendido entre aproximadamente 50% y aproximadamente 80% menor que dicho contenido inicial de humedad de dicho granulado húmedo y en el cual dicho granulado secado húmedo final tiene un tamaño medio de partícula comprendido entre aproximadamente 200 y aproximadamente 600 micrómetros y no más de aproximadamente el 30% de las partículas en peso tienen un tamaño de partícula de 105 micrómetros.

12. El método de la reivindicación 10, en el cual dicho granulado húmedo comprende adicionalmente al menos un excipiente.

13. El método de la reivindicación 10, que comprende adicionalmente recubrir dicho granulado secado húmedo final.

14. El método de la reivindicación 13, en el cual dicho recubrimiento es un recubrimiento de enmascaramiento del sabor.