FORMAS CRISTALINAS DE HIDROCLORURO DE (R)-8-CLORO-1-METIL-2,3,4,5-TETRAHIDRO-1H-3-BENZAZEPINA.

Compuesto que es un hemihidrato de hidrocloruro de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

Formas cristalinas de hidrocloruro de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a formas cristalinas del agonista 5-HT_2c, hidrocloruro de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, composiciones del mismo y procedimientos para su utilización.

Antecedentes de la invención

La neurotransmisión de serotonina (5-HT) juega un papel importante en numerosos procesos fisiológicos en trastornos de salud y psiquiátricos. Como ejemplo, el 5-HT ha sido implicado en la regulación del comportamiento de alimentación. Se cree que el 5-HT induce una sensación de plenitud o saciedad, de manera que se pare de comer antes y se consuman menos calorías. Como el receptor 5-HT_2C receptor se expresa en alta densidad en el cerebro (particularmente en las estructuras límbicas, vías extrapiramidales, tálamo e hipotálamo, es decir, PVN y DMH, y predominantemente en el plexo coroideo) y se expresa en baja densidad o está ausente en tejidos periféricos, es deseable el desarrollo de un agonista del receptor 5-HT_2c, que tenga una eficacia y una seguridad mejoradas sobre otros agentes contra la obesidad y fármacos relacionados.

El compuesto, (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, cuya estructura se muestra a continuación en la fórmula I, pertenece a una clase de agonistas 5-HT_2c que son útiles en el tratamiento de una pluralidad de enfermedades y trastornos relacionados con el 5-HT_2C, tal como los mencionados anteriormente. La preparación y caracterización de este compuesto se describen en el documento WO 2003/086306. La preparación y la caracterización de la sal del ácido hidroclórico de este compuesto también se describen en el documento WO 2005/019179. Como se buscan de manera consistente compuestos de fármacos que tengan, por ejemplo, una estabilidad, solubilidad, tiempo de conservación y farmacología in vivo mejorados, hay una necesidad continua de sales, hidratos, solvatos y formas cristalinas polimórficas nuevas o más puras de las moléculas de los fármacos existentes. Las formas cristalinas del hidrocloruro de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina aquí descritas ayudan a satisfacer esta y otras necesidades.

(R)-8-Cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) para la Forma I cristalina (TA Instruments TGA Q500 en célula abierta; 25-350ºC; 10ºC/min).

La figura 2 muestra un termograma de calorimetría de escaneado diferencial (DSC) para la Forma I cristalina (TA Instruments DSC Q1000; 25-220ºC; 10ºC/min).

La figura 3 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) para una muestra que contiene la Forma I cristalina (Difractómetro de Polvo de Rayos X PANalytical X'Pert Plus; 5,0º-50,0º 2?).

La figura 4 muestra una exploración de sorción de vapor dinámico (DVS) para la Forma I cristalina (analizador de desorción de vapor dinámico VTI).

La figura 5 muestra un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) para la Forma II cristalina (TA Instruments TGA Q500 en célula abierta; 25-350ºC; 10ºC/min).

La figura 6 muestra un termograma de calorimetría de escaneado diferencial (DSC) para una muestra que contiene la Forma II cristalina (Difractómetro de Polvo de Rayos X PANalytical X'Pert Plus, 5,0º-50,0º 2?).

La figura 8 muestra una exploración de sorción de vapor dinámica (DVS) para la Forma II cristalina (analizador de desorción de vapor dinámico VTI).

La figura 9 muestra un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) para la Forma III cristalina de la invención (TA Instruments TGA Q500 en célula abierta; 25-350ºC; 10ºC/min).

La figura 10 muestra un termograma de calorimetría de escaneado diferencial (DSC) para la Forma III cristalina de la invención (TA Instruments DSC Q1000; 25-220ºC; 10ºC/min).

La figura 11 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) para una muestra que contiene la Forma cristalina III (Difractómetro de polvo de Rayos X PANalytical X'Pert Plus; 5,0º-50,0º 2?).

La figura 12 muestra una exploración de sorción de vapor dinámico (DVS) para la Forma III cristalina de la invención.

Descripción de la invención

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona hemihidrato de hidrocloruro de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona hemihidrato de hidrocloruro de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina que tiene la Forma III cristalina.

Además, se describe aquí la forma L del hidrocloruro de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.

También se describe aquí la Forma II del hidrocloruro de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones que comprenden la forma III cristalina de la invención.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona procedimientos para preparar la forma III cristalina de la invención, así como las formas cristalinas preparadas mediante los procedimientos.

También se describen aquí procedimientos para modular un receptor 5HT_2C que comprende contactar dicho receptor aquí con una forma cristalina.

También se describen aquí procedimientos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; daños en el sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insipidus, o apnea del sueño mediante administración a un paciente que necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un hemihidrato o forma cristalina aquí descrita.

También se describen aquí procedimientos de disminución de la toma de alimentos de un mamífero, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un hemihidrato o forma cristalina aquí descrita.

También se describen aquí procedimientos para inducir saciedad en un mamífero, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un hemihidrato o forma cristalina tal como se describe aquí.

También se describen aquí procedimientos de control del aumento de peso de un mamífero, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un hemihidrato o forma cristalina tal como se describe aquí.

También se describen aquí procedimientos de tratamiento de la obesidad, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un hemihidrato o forma cristalina tal como se describe aquí.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o forma cristalina de la invención para su uso en terapia.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto o forma cristalina de la invención para su utilización en la preparación de un medicamento para su uso en terapia.

Descripción detallada

Formas cristalinas

Se describen aquí, entre otras, tres formas cristalinas de hidrocloruro de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, designadas individualmente como Forma I, Forma II, y Forma III. Las formas I y II son formas anhidro, higroscópicas, que se convierten fácilmente en la Forma III, un hemihidrato, bajo la exposición a humedad.

Las diferentes formas cristalinas de hidrocloruro de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina se pueden identificar por sus firmas de estado sólido único respecto a, por ejemplo, calorimetría de escaneado diferencial (DSC), difracción de polvo de rayos X (XRPD), y otros procedimientos de estado sólido. La caracterización adicional respecto al contenido de agua o solvente de las formas cristalinas se pueden evaluar mediante cualquier de varios procedimientos de rutina tal como análisis termogravimétrico (TGA), sorción de vapor dinámica (DVS), DSC y otras técnicas. Para DSC, es conocido que las temperaturas observadas dependerán del índice de cambio de temperatura, así como de la técnica de preparación de la muestra y el instrumento...

1. Compuesto que es un hemihidrato de hidrocloruro de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.

2. Hemihidrato según la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2?, en aproximadamente 13,7º y aproximadamente 14,9º.

3. Hemihidrato según la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X QUE comprende picos, en términos de 2?, en aproximadamente 13,7º, aproximadamente 14,9º, aproximadamente 15,4º, aproximadamente 15,8º, aproximadamente 16,7º, aproximadamente 20,1º, y aproximadamente 21,4º.

4. Hemihidrato según la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente tal como se muestra en la figura 11.

5. Hemihidrato según la reivindicación 1, que tiene una traza de calorimetría de escaneado diferencial entre 90ºC y 110ºC.

6. Hemihidrato según la reivindicación 1, que tiene una traza de calorimetría de escaneado diferencial que comprende una endotermia entre 90ºC y 110ºC y una endotermia a aproximadamente 200ºC.

7. Hemihidrato según la reivindicación 1, que tiene una traza de calorimetría de escaneado diferencial substancialmente tal como se muestra en la figura 10.

8. Hemihidrato según la reivindicación 1, que tiene un perfil de sorción de vapor dinámica substancialmente tal como se muestra en la figura 12.

9. Hemihidrato según la reivindicación 1, que tiene un perfil de análisis termogravimétrico que muestra aproximadamente un 3,7% de pérdida de peso por debajo de aproximadamente 150ºC.

10. Hemihidrato según la reivindicación 1, que tiene un perfil de análisis termogravimétrico substancialmente tal como se muestra en la figura 9.

11. Hemihidrato según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto gana menos de aproximadamente 1,0% en peso después de sufrir un ciclo de sorción de vapor dinámica entre 10% RH y 90% RH.

12. Composición que comprende un hemihidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

13. Composición según las reivindicación 12, donde dicho hemihidrato constituye por lo menos aproximadamente el 50% en peso de dicha composición.

14. Composición según la reivindicación 12, en el que dicho hemihidrato constituye por lo menos aproximadamente el 90% en peso de dicha composición.

15. Composición según la reivindicación 12, en la que dicho hemihidrato constituye por lo menos aproximadamente el 99% en peso de dicha composición.

16. Composición que comprende un hemihidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un portador farmacéuticamente aceptable.

17. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

18. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en procedimiento de tratamiento de un trastorno relacionado con 5HT_2C del cuerpo humano o animal mediante terapia.

19. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en un procedimiento de tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central; daños del sistema nervioso central; un trastorno cardiovascular; un trastorno gastrointestinal; diabetes insípida, o apnea del sueño.

20. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en procedimiento de tratamiento de depresión, depresión atípica, un trastorno bipolar, un trastorno de ansiedad, un trastorno obsesivo compulsivo, una fobia social o estado de pánico, un trastorno del sueño, disfunción sexual, una psicosis, esquizofrenia, migraña o una condición asociada con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, un trastorno de personalidad, trastorno de comportamiento relacionado con la edad, un trastorno de comportamiento asociado con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales y niños, agresividad, trastorno de memoria relacionado con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas o alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa, o tensión premenstrual.

21. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en un procedimiento para el tratamiento de la obesidad.

22. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en un procedimiento para disminuir la toma de alimentos.

23. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en procedimiento de inducción de saciedad.

24. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en procedimiento de control de la ganancia de peso.

25. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central; daños al sistema nervioso central, un trastorno cardiovascular, un trastorno gastrointestinal, diabetes insípida o apnea del sueño.

26. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la reubicación de un medicamento para el tratamiento de depresión, depresión atípica, un trastorno bipolar, un trastorno de ansiedad, un trastorno obsesivo compulsivo, una fobia social o estado de pánico, un trastorno del sueño, disfunción sexual, una psicosis, esquizofrenia, migraña o una condición asociada con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal aumentada, epilepsia, un trastorno de personalidad, un trastorno de comportamiento relacionado con la edad, un trastorno de comportamiento asociado con la demencia, un trastorno mental orgánico, un trastorno mental en niños, agresividad, un trastorno de memoria relacionado con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a drogas o alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual.

27. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.

28. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para disminuir la toma de alimentos.

29. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para inducir la saciedad.

30. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para controlar la ganancia de peso.