FORMA GALENICA PARA LA ADMINISTRACION POR VIA TRANSMUCOSA DE PARACETAMOL.

Forma galénica para la administración por vía transmucosa de al menos un principio activo,

caracterizada porque dicho principio activo es paracetamol en estado de disolución estable y completa en una disolución hidroalcohólica que comprende entre el 10 y el 70% de etanol y entre el 30 y el 90% de agua en masa, de manera que se permite una absorción rápida de dicho principio activo a través de las mucosas de la cavidad bucal y/o de la orofaringe

Forma galénica para la administración por vía transmucosa de paracetamol.

La presente invención se refiere a una forma galénica para la administración sistémica instantánea por vía transmucosa de medicamentos analgésicos-antipiréticos principalmente a base de paracetamol.

La invención también se refiere a un procedimiento de fabricación y a los usos de la forma galénica.

El paracetamol es una molécula muy pequeña de carácter lipófilo, que presenta una actividad farmacológica exclusivamente analgésica y antipirética, esencialmente central, a nivel de las vías y los receptores cerebrales que regulan el dolor y la fiebre. Se usa muy habitualmente para tratar los estados febriles y los dolores de intensidad media de tipo cefalea, dismenorreas, etc., generalmente se administra, solo o en asociación con otros principios activos terapéuticos, en dosificaciones unitarias de 500 mg o 1 g por vía oral.

Ahora bien, una administración de este tipo no es satisfactoria.

En efecto, cuando las moléculas de paracetamol se introducen en el tubo digestivo y el estómago, experimentan el efecto denominado de primer paso digestivo, alteraciones y pérdidas asociadas al medio estomacal o a las variaciones de las fisiologías intestinales. A continuación se someten a un efecto denominado de "primer paso hepático" que provoca su metabolización y/o su degradación más o menos intensa, con la constitución de numerosos metabolitos, la mayor parte inactivos o tóxicos, sin tener en cuenta que el paracetamol es tóxico para el hígado cuando se administra a una dosificación superior a 4 g.

La dosis de principio activo realmente biodisponible es por tanto baja, que pasa a ser de media de entre el 60 y el 75% de la dosis administrada, sin suponer numerosas variabilidades entre e intra-individuos.

Además, el tiempo de semivida del paracetamol es relativamente corto, situado entre 1 y 3 horas. Muy poco unida a las proteínas plasmáticas, debido a su naturaleza lipófila, la molécula de paracetamol se distribuye muy ampliamente en la mayor parte de los compartimentos del organismo. Por tanto, una parte importante de la dosis administrada se encontrará diluida en la red vascular del organismo al mismo tiempo que se dispersa en los espacios extravasculares orgánicos y sobre todo tisulares, reduciendo la parte realmente disponible de paracetamol susceptible de acceder a los receptores centrales cerebrales para ejercer en ellos su actividad farmacológica, de corta duración de acción.

Además, el comienzo de la eficacia terapéutica para el paciente se produce entre 30 y 60 minutos tras la toma, correspondiente al retardo de absorción digestiva, de metabolización y de difusión vascular, y después tisular.

De hecho, aparecen dos problemas principales.

El primer problema es que debe administrarse una dosis suficiente al paciente que tenga en cuenta la dilución y la dispersión en el organismo, para que la parte significativamente activa que alcanza los efectores centrales sea eficaz. El segundo es el tiempo de latencia debido a la metabolización y a la difusión en el organismo antes de que la molécula actúe y que el paciente sienta los beneficios.

Han intentado aportarse soluciones, pero ninguna es satisfactoria.

Por ejemplo, la solicitud WO 00/41692 describe paracetamol formulado en una disolución. No obstante, esta disolución la traga el paciente. El paracetamol sigue experimentando por tanto las problemáticas del paso digestivo y los inconvenientes mencionados anteriormente.

También se conocen las solicitudes US-5.981.591 y US-6.767.925 que proponen formulaciones en forma de aerosol destinadas a una administración permucosa bucal. Estas formulaciones sólo permiten la administración de una dosis ínfima de paracetamol por pulverización que además en gran parte se traga, conllevando la administración mediante aerosol la pérdida/deglución tras el mezclado salivar reflejo.

Por tanto sigue existiendo una necesidad de una formulación galénica que permita administrar una cantidad inmediatamente biodisponible de paracetamol, solo o en asociación con otros principios activos, de manera que pueda ejercer muy rápida y eficazmente una actividad terapéutica concretamente analgésica y antipirética.

Esto es a lo que responde la presente invención proponiendo una forma galénica para la administración por vía transmucosa de al menos un principio activo, caracterizada porque dicho principio activo es paracetamol en estado de disolución estable y completa en una disolución hidroalcohólica tal como se describe en la reivindicación 1, de manera que permite una absorción rápida de dicho principio activo a través de las mucosas de la cavidad bucal y/o de la orofaringe. La invención se describe ahora en detalle.

Por vía transmucosa, se entiende cualquier franqueamiento pasivo a través de las mucosas linguales, sublinguales, gingivales, palatinas, yugales, o cualquier otra mucosa constitutiva de la cavidad bucal y de la orofaringe.

Por estado de disolución estable y completa, se entiende un estado de disolución que restituye el principio activo al estado molecular y poco ionizado en su medio de disolución, estado de disolución que evita cualquier eventualidad de recristalización inoportuna.

De manera preferible, la forma galénica según la invención se presenta en forma de una disolución hidroalcohólica que comprende entre el 10 y el 70% de etanol en masa y un contenido en agua comprendido entre el 30 y el 90%. El paso a la circulación sistémica central de las moléculas de paracetamol formuladas según la invención se realiza por tanto en disolución hidroalcohólica de grado variable de alcohol, preferiblemente comprendido entre 10º y 70º, aún más preferiblemente entre 25º y 55º.

Según una característica principal de la invención, el alcohol, presente en al menos el 10% en masa, no sólo desempeña el papel de disolvente, sino también el de promotor de una absorción permucosa acelerada, cuya velocidad aumenta en función de la elevación del grado de alcohol usado.

Según un modo de realización preferido de la invención, la disolución hidroalcohólica se realiza a base de agua y de etanol.

El coeficiente de disolución del paracetamol en etanol permite obtener una disolución completa de dicho principio activo a nivel de 250 mg de paracetamol para 2 ml de etanol al 45%. Este coeficiente puede modularse en función del grado de alcohol y de la razón agua/etanol usada. A modo de ejemplo, una mezcla de agua/etanol al 45% a 50/50 en volumen hace que aparezca una mejor solubilización del paracetamol, en comparación con la obtenida en etanol puro.

Según otro modo de realización, la disolución hidroalcohólica puede realizarse a base de agua y de alcohol isopropílico.

La disolución hidroalcohólica según la invención también puede comprender uno o varios adyuvantes de disolución del o de los principios activos, tales como un polímero de tipo PEG (polietilenglicol) de bajo peso molecular, alcohol isopropílico, un tensioactivo tal como Cremophor o un polisorbato, y/o mezclas de alcohol-aceite. También puede contener un aromatizante o un edulcorante para suavizar la sensación gustativa.

Según un modo de realización particular, la forma galénica según la invención también puede comprender un agente corrector del pH.

Preferiblemente, el agente corrector del pH se elige de los carbonatos y bicarbonatos de sodio, los fosfatos de monosodio o disodio, la trietanolamina, la sosa (NaOH) y la potasa (KOH).

La forma galénica según la invención permite a las moléculas de paracetamol y a los demás principios activos eventuales franquear pasivamente las mucosas de la orofaringe con un retardo inferior a 10 segundos tras la administración.

Este retardo de absorción muy rápido permite prevenir cualquier estancación de la disolución y del paracetamol en la atmósfera bucal así como su mezclado inoportuno con saliva susceptible de alterarlo, lo que introduciría una rotura en la continuidad y la estabilidad de la disolución del principio activo. Este corto retardo también permite prevenir cualquier deglución refleja de la disolución y del paracetamol que contiene.

El paso transmucoso del paracetamol presentado en estado de disolución según la invención en el lado...

1. Forma galénica para la administración por vía transmucosa de al menos un principio activo, caracterizada porque dicho principio activo es paracetamol en estado de disolución estable y completa en una disolución hidroalcohólica que comprende entre el 10 y el 70% de etanol y entre el 30 y el 90% de agua en masa, de manera que se permite una absorción rápida de dicho principio activo a través de las mucosas de la cavidad bucal y/o de la orofaringe.

2. Forma galénica según la reivindicación 1, caracterizada porque el grado de alcohol de la disolución hidroalcohólica está comprendido entre 10º y 70º.

3. Forma galénica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el grado de alcohol de la disolución hidroalcohólica está comprendido entre 25º y 55º.

4. Forma galénica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la disolución hidroalcohólica comprende uno o varios adyuvantes de disolución.

5. Forma galénica según la reivindicación 4, caracterizada porque los adyuvantes de disolución se eligen de los polímeros de tipo polietilenglicol de bajo peso molecular, los tensioactivos, el alcohol isopropílico y/o mezclas de alcohol-aceite.

6. Forma galénica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la disolución hidroalcohólica comprende un aromatizante y/o un edulcorante para suavizar la sensación gustativa.

7. Forma galénica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la disolución hidroalcohólica comprende un agente corrector del pH.

8. Forma galénica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el volumen de administración es inferior a 5 ml.

9. Forma galénica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende entre 25 y 250 mg de paracetamol para volúmenes de disolución hidroalcohólica comprendidos entre 0,5 ml y 2,5 ml.

10. Forma galénica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se acondiciona mediante un recipiente de pequeño tamaño flexible o rígido, que garantiza la estabilidad del o de los principios activos en su disolución en el tiempo, preferiblemente en forma de un estuche hermético de una sola dosis o de múltiples dosis con una capacidad máxima de 30 ml.

11. Forma galénica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el paracetamol está asociado con al menos otro principio activo terapéutico.

12. Forma galénica según la reivindicación 11, caracterizada porque el otro principio activo terapéutico se elige de pseudoefedrina, triprolidina, prometazina, feniramina, meclozina, difenhidramina, dimenhidrinato o ciproheptadina.

13. Forma galénica según la reivindicación 11, caracterizada porque el otro principio activo terapéutico se elige de dextropropoxifeno o codeína.

14. Procedimiento de fabricación de una forma galénica según una de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende las siguientes etapas: