FORMA GALÉNICA PARA LA ADMINISTRACIÓN DE TRIPTANOS POR VÍA TRANSMUCOSA BUCAL.

Forma galénica para la administración de triptanos por vía transmucosa bucal. La presente invención se refiere a una forma galénica para la administración sistémica instantánea por vía transmucosa bucal de al menos un principio activo que pertenece a la familia de los triptanos, en particular el sumatriptán. La invención también se refiere a un procedimiento de obtención de esta forma galénica y a su uso. Los triptanos son principios activos farmacéuticos usados para el tratamiento de crisis migrañosas, en particular de la algia vascular facial (AVF), forma aguda de la cefalea que representa una auténtica emergencia terapéutica. El sumatriptán es el agente antimigrañoso principal y de referencia en el mercado, pero todos los triptanos presentan la misma naturaleza fisicoquímica y el mismo modo de acción vascular central. Se conoce concretamente el zolmitriptán, el almotriptán, el eletriptán, el naratriptán y el frovatriptán. Los triptanos tienen la capacidad de estimular determinados receptores de la serotonina y más concretamente los receptores vasculares en la 5-hidroxi-triptamina 1 (5-HT1). La estimulación de estos receptores conlleva una vasoconstricción central que reduce los fenómenos de vasodilatación y edema que originan la crisis de AVF. Se conoce que los triptanos pueden administrarse por vía intravenosa en perfusión pero esta aplicación ha permanecido experimental debido a la dificultad de su aplicación terapéutica habitual, aunque una administración de este tipo haya demostrado un plazo muy corto de respuesta clínica eficaz para una dosis administrada muy baja. En efecto, este modo de administración, que necesita personal dedicado y el uso de materiales específicos, tiene un coste elevado, es pesado para el paciente sometido a hospitalización y no está adaptado para el tratamiento de crisis migrañosas. En consecuencia, aunque los beneficios de la administración de triptanos por vía intravenosa se han evaluado clínicamente y son extremadamente satisfactorios, nunca se ha emprendido la explotación comercial de estas formas galénicas específicas intravenosas. Al ser las crisis imprevisibles, algunos pacientes necesitan un tratamiento diario, de modo que sólo puede considerarse una administración por el propio paciente. Existen actualmente varios modos de administración por el propio paciente de triptanos. Una primera vía conocida es la administración en forma de comprimidos. No obstante, los triptanos administrados por vía enteral presentan un plazo de acción de aproximadamente dos horas, plazo desmesurado con respecto a la espera de cualquier paciente con sufrimiento. Cuando se introducen en el tubo digestivo y el estómago, estos principios activos experimentan el efecto denominado de primer paso digestivo, alteraciones y disminuciones asociadas al medio estomacal o a las variaciones de las fisiologías intestinales, entre las que se encuentra una estasis estomacal, parálisis abundantemente descrita como constante en las personas con migraña, que reduce en al menos el 50% la absorción de cualquier principio activo. A continuación se someten a un efecto denominado de primer paso hepático que provoca su metabolización y/o su degradación más o menos intensa, con constitución de numerosos metabolitos, en su mayor parte inactivos o tóxicos que provocan efectos secundarios. La dosis de principio activo realmente biodisponible es por tanto extremadamente baja: sólo una parte muy residual de la cantidad administrada sigue siendo válida para producir el efecto farmacológico esperado. Así, a modo de ejemplo, administrado por vía digestiva, el sumatriptán presenta una biodisponibilidad residual reducida a menos del 14% de la dosis administrada, simultáneamente con un volumen medio de distribución teórico en el cuerpo humano de 200 litros y una semivida de únicamente 2 horas cuando la concentración plasmática máxima sólo se alcanza después de 1 a 1,5 horas. También se sabe que el comienzo de un efecto clínico sobre la afección sólo comienza de media a partir de 30 minutos tras la toma. De hecho, aparecen dos problemas principales. El primer problema es que hace falta administrar una dosis suficiente de triptano al paciente, teniendo en cuenta el estado ponderal del sujeto, la absorción, la metabolización, la dilución y la dispersión de ese principio activo en el organismo, para que la única parte residual activa llegue a los receptores vasculares en la 5-hidroxi-triptamina 1 (5- 2   HT1) y produzca una eficacia farmacológica. El segundo es el tiempo de latencia incompresible asociado con la absorción, la metabolización y la difusión del principio activo en el organismo antes de que la molécula actúe y el paciente sienta los beneficios. Por tanto, la administración de triptanos con ayuda de comprimidos por vía digestiva no es apropiada ni para el tratamiento rápidamente eficaz de la migraña, ni para la emergencia de una cefalea cataclísmica como la algia vascular facial. También se conocen otras posibles vías de administración por el propio paciente de los triptanos tales como por vía permucosa bucal, vía permucosa nasal y vía inyectable subcutánea. La vía permucosa bucal permite administrar medicamentos mediante franqueamiento pasivo de las mucosas sublinguales, maxilares, gingivales, linguales, palatinas o faríngeas, y después el paso en las venas sublinguales y la distribución cardiaca y en la circulación general, cortocircuitando de ese modo el paso digestivo y el metabolismo hepático. No obstante, las formulaciones existentes, tales como los comprimidos bucodispersables de zolmitriptán, no son satisfactorias, concretamente debido al hecho de que los triptanos son por naturaleza insolubles en los líquidos biológicos tales como la saliva. Para estas formas, si su dispersibilidad es oral, el principio activo insoluble se traga a continuación y experimenta el mismo destino metabólico digestivo que el de las formas de triptanos en comprimidos, lo que se demuestra mediante la equivalencia de biodisponibilidad reivindicada por esas dos formas (bucodispersable y comprimido) en sus menciones legales. También es el caso de los aerosoles y cápsulas de gelatinas para morder destinadas a una administración por vía transmucosa, descritas en la solicitud WO-2005/032518. Estas formulaciones presentan características que no son satisfactorias en cuanto a la precisión de administración, los rendimientos de absorción y la biodisponibilidad garantizada de las dosificaciones administradas. Se trata de formulaciones líquidas complejas que comprenden una asociación de componentes múltiples destinados a solubilizar y estabilizar moléculas de sumatriptán, concretamente propilenglicol, polietilenglicol, ácido benzoico, etc. y a crear un estado de viscosidad muy específico para una distribución mediante aerosol. Durante la administración, la distribución en la cavidad bucal permanece sin embargo difusa y aleatoria y desde la recepción de las partículas propulsadas del aerosol, se mezclan instantáneamente con saliva producida de manera refleja y mecánica en la cavidad bucal. Generalmente el paciente traga esta mezcla de manera automática antes de que el principio activo haya tenido la oportunidad de franquear las mucosas bucales para pasar al circuito vascular venoso. Por tanto, sólo una fracción muy baja del principio activo formulado está directamente disponible mediante paso permucoso, alrededor del 20 al 25% de la dosis unitaria administrada y la eficacia sigue estando por tanto muy lejos de la obtenida por vía intravenosa o subcutánea. La vía nasal permite por su parte una absorción permucosa del principio activo mediante pulverización de una forma líquida (aerosol). En el campo de los agentes antimigrañosos, se conocen concretamente los aerosoles nasales constituidos por sumatriptán en base en disolución acuosa con 4 excipientes (Imigrane). Aunque esta vía nasal ha mostrado un rendimiento de dosis/efecto ligeramente mejor que la vía entérica, se evalúa que la concentración máxima de sumatriptán es de entre 13,1 y 14,14 ng/mL de plasma, 30 minutos tras la administración de una única dosis intranasal de 20 mg. Por tanto, la biodisponibilidad media de la dosis administrada no es superior al 10%. Además, este rendimiento insuficiente siempre es aleatorio debido al posible volumen ocupado de las vías nasales por mucosidades. Por tanto, estas formulaciones para administración por vía nasal tampoco son satisfactorias. Existe todavía otro modo de administración, que se desarrolló hace veinte años para el sumatriptán: la vía inyectable subcutánea, de administración médica o por enfermera o en inyección por el propio paciente. Estudios han mostrado que la inyección subcutánea de sumatriptán a una única dosificación de 6 mg proporciona el 75% de remisión de la crisis de algia... [Seguir leyendo]

1. Forma galénica para la administración por vía transmucosa bucal de al menos un principio activo de la familia de los triptanos, que comprende al menos: - dicho principio activo en forma de base y en forma de sal, y - una disolución hidroalcohólica con un valor de al menos 15 grados de alcohol, estando presente dicho principio activo en estado de disolución estable y completa en la disolución hidroalcohólica, de manera que se permite una absorción rápida de dicho principio activo a través de las mucosas de la cavidad bucal y/o de la orofaringe. 2. Forma galénica según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo está presente entre el 5 y el 95% en forma de base y entre el 5 y el 95% en forma de sal. 3. Forma galénica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el principio activo está presente entre el 5 y el 40% en forma de base y entre el 60 y el 95% en forma de sal. 4. Forma galénica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el grado de alcohol de la disolución hidroalcohólica está comprendido entre 15 y 95. 5. Forma galénica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el grado de alcohol de la disolución hidroalcohólica está comprendido entre 20 y 70. 6. Forma galénica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la disolución hidroalcohólica comprende entre el 15 y el 85% de alcohol y entre el 15 y el 85% de agua en masa. 7. Forma galénica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el al menos un principio activo está presente en forma de base y en forma de succinato, de clorhidrato o de sulfato de dicho principio activo. 8. Forma galénica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el al menos un principio activo es sumatriptán. 9. Forma galénica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la disolución hidroalcohólica comprende al menos etanol. 10. Forma galénica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la disolución hidroalcohólica comprende un agente corrector del pH. 11. Forma galénica según la reivindicación 10, caracterizada porque el agente corrector del pH se elige de los carbonatos y bicarbonatos de sodio, los fosfatos monosódico o disódico, trietanolamina, sosa, potasa y/o agentes de ácido clorhídrico, sulfúrico, succínico, butírico, fosfórico, cítrico, málico y/o láctico. 12. Forma galénica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el pH está comprendido entre 4,0 y 9,0. 13. Forma galénica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el volumen de disolución hidroalcohólica es inferior a 5 ml. 14. Procedimiento de obtención de una forma galénica según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: - introducir en alcohol al menos un principio activo de la familia de los triptanos en forma de base, - agitar la preparación hasta la completa disolución de dicho principio activo, - añadir agua purificada a la preparación, después dicho principio activo en forma de sal, - agitar la preparación hasta la completa disolución, y - añadir agua si es necesario para completar hasta el volumen deseado. 15. Procedimiento de obtención según la reivindicación 14, caracterizado porque comprende las siguientes 13   etapas: - introducir en alcohol con agitación sumatriptán en base, - agitar la preparación, preferiblemente durante de 10 a 60 minutos, hasta la completa disolución de dicho principio activo, - añadir agua purificada a la preparación, después succinato de sumatriptán, - agitar la preparación, preferiblemente durante de 10 a 60 minutos, hasta la completa disolución, - añadir agua si es necesario para completar hasta el volumen deseado, - añadir agentes correctores del pH para obtener un pH fisiológicamente compatible comprendido entre 4,0 y 9,0, - filtrar la preparación, y - distribuir el soluto obtenido en recipientes adaptados de menos de 5 ml de volumen. 16. Uso de la forma galénica según una de las reivindicaciones 1 a 13, para la realización de un medicamento destinado al tratamiento de crisis y emergencias migrañosas. 14