FORMULACIONES BIOADHESIVAS TOPICAS.

Preformulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de:

a) como mínimo, un diacil lípido neutro y/o un tocoferol en el que dicho diacil lípido comprende, como mínimo, 50% de dioleato de glicerol;

b) como mínimo, un fosfolípido que tiene grupos de cabecera polares consistiendo, como mínimo, en 50% de fosfatidilcolina;

c) 2-30% en peso de, como mínimo, un disolvente orgánico biocompatible que comprende etanol, que contiene oxígeno;

incluyendo opcionalmente, como mínimo, un agente bioactivo disuelto o dispersado en la mezcla de baja viscosidad, de manera que la preformulación forma o es capaz de formar, como mínimo, una estructura de fase cristalina líquida bioadhesiva después de establecer contacto con un fluido acuoso y/o superficie corporal, de manera que las proporciones en peso de los componentes a:b varían de 85:15 a 30:70 y de manera que las preformulaciones no consisten en:

36% en peso de fosfatidilcolina, 54% en peso de dioleato de glicerol, 10% en peso de etanol, incluyendo opcionalmente 500 µg de salmón calcitonina/g como preformulación; o bien

34% en peso de fosfatidilcolina, 51% en peso de dioleato de glicerol, 5% en peso de ácido oleico, 10% en peso de etanol, incluyendo opcionalmente 500 µg de salmón calcitonina/g como preformulación

Formulaciones bioadhesivas tópicas.

La presente invención se refiere a formulaciones precursoras (preformulaciones) para la generación in situ de composiciones de lípidos de liberación controlada. En particular, la invención se refiere a preformulaciones en forma de mezclas de baja viscosidad (tales como soluciones moleculares) de componentes anfifílicos y opcionalmente, como mínimo, un agente bioactivo que son sometidos, como mínimo, a una transición de fase cuando se exponen a líquidos acuosos, tales como líquidos corporales, formando de esta manera una matriz bioadhesiva.

Muchos agentes bioactivos, incluyendo productos farmacéuticos, nutrientes, vitaminas y otros, tienen una "ventana funcional". Es decir, existe un rango de concentraciones por encima del cual se puede observar que estos agentes proporcionan un cierto efecto biológico. Cuando la concentración en la parte apropiada del cuerpo (por ejemplo, localmente, tal como se demuestra por la concentración en el suero) desciende por debajo de un nivel determinado, no se puede atribuir efecto beneficioso al agente. De manera similar, existe en general un nivel de concentración superior por encima del cual no se consigue ninguna ventaja adicional al aumentar la concentración. En algunos casos, el incremento de la concentración por encima de un nivel determinado tiene como resultado efectos no deseables o incluso peligrosos.

Algunos agentes bioactivos tienen una larga vida media biológica y/o una amplia ventana funcional y por lo tanto se pueden administrar ocasionalmente, manteniendo una concentración biológica funcional por encima de un sustancial periodo de tiempo (por ejemplo, desde 6 horas hasta varios días). En otros casos, la velocidad de eliminación es alta y/o la ventana funcional es estrecha y, por lo tanto, para mantener una concentración biológica dentro de esta ventana son necesarias dosis regulares (o incluso continuas) de pequeñas cantidades. Esto puede ser especialmente difícil cuando son deseables rutas de administración no orales (por ejemplo, administración parenteral). Además, en algunos casos, tales como en el acoplamiento de implantes (por ejemplo, sustituciones de articulaciones o implantes orales), el área de acción deseada puede no permanecer accesible para administración repetida. En estos casos una administración única debe proporcionar agente activo a nivel terapéutico a lo largo de la totalidad del periodo durante el cual se requiere la actividad.

De manera similar, en el caso en que el efecto del agente bioactivo se requiera de forma local, puede ser difícil o poco deseable administrar suficiente cantidad de dicho agente para conseguir el nivel efectivo en la totalidad del cuerpo del sujeto. Esto puede ser debido a efectos no deseables del propio agente (por ejemplo, antiinflamatorios esteroides) o puede ser porque el agente es utilizado para contrarrestar localmente una característica no deseable de un tratamiento sistémico (tal como en quimioterapia) pero que reduciría los efectos del tratamiento primario si se utilizara de manera amplia.

Una dificultad importante con las composiciones aplicadas de forma tópica consiste, no obstante, en su duración de acción. Estas composiciones se aplican por su naturaleza a superficies corporales que pueden ser propensas a abrasión, lavado y acción de líquidos corporales o aplicados corporalmente, tales como lágrimas, sudor o mocos. Una situación especialmente difícil para la utilización de preparados tópicos se encuentra en cavidades corporales tales como en el tubo digestivo. La razón de ello es que estas cavidades están dotadas de manera típica de recubrimientos en una membrana mucosa que no tiene adherencia y que se transforma con rapidez. Además, los preparados espesos y viscosos pueden ser difíciles de aplicar de manera efectiva en la boca/garganta o en la parte rectal de la zona inferior del tubo digestivo y son difíciles de fabricar debido a que la elevada viscosidad impide una filtración estéril. No obstante, los compuestos existentes son típicamente de baja viscosidad y de corta duración o de larga duración con el contrapeso de una elevada viscosidad. Además, las composiciones tópicas existentes son frecuentemente capaces de contener solo un bajo nivel de agente activo, debido a la poca compatibilidad entre la composición de base y el agente activo. Esto tiene como resultado una composición que pierde efectividad con rapidez al empezar a disiparse desde el lugar de acción. Por lo tanto, tendría un importante valor el dar a conocer formulaciones tópicas bioadherentes, incluso en superficies mucosas, y que pudieran ser formuladas en forma de preformulaciones de baja viscosidad que pasarán a ser adherentes al establecer contacto con la superficie deseada. Además, sería una ventaja significativa que la formulación fuera protectora, no irritante y que mostrara una considerable resistencia al contacto y exposición a un ambiente acuoso. Los documentos WO2005/046642 y US5807573 dan a conocer ciertas composiciones de lípidos pero no composiciones bioadhesivas.

Los presente inventores han descubierto que al prever preformulaciones que comprenden ciertos componentes anfifílicos, como mínimo un agente bioactivo y un disolvente biológicamente tolerable, especialmente en una fase de baja viscosidad, tal como una solución molecular, se puede generar una preformulación que soluciona muchos de los inconvenientes de las formulaciones anteriores. En particular, la preformulación es fácil de fabricar, se puede filtrar de forma estéril, tiene baja viscosidad (permite una administración fácil y rápida) y/o permite la incorporación de un elevado nivel de agente bioactivo (permitiendo, por lo tanto, la utilización de una cantidad más pequeña de la composición y/o proporcionando un prolongado tiempo de vida efectivo. Las composiciones son formadas a partir de materiales no tóxicos, biotolerables y biodegradables. Son apropiadas para aplicación en áreas sensibles tales como partes sensibles del cuerpo y lugares en los que se produce inflamación, y comprenden lípidos que forman parte de recubrimientos superficiales protectores naturales, por ejemplo, fosfolípidos. Además, debido a la combinación de características bioadhesivas y solubilidad extremadamente baja en agua de los constituyentes principales de las composiciones, la composición aplicada según la invención es estable a la exposición a medios acuosos y al contacto. El compuesto proporciona además una liberación continuada de una amplia gama de productos activos con una ventana de duración adaptable. La preformulación es por lo tanto muy apropiada para la formación de composiciones de depósito que siguen a la administración no parenteral (por ejemplo, tópica) a cavidades corporales y/o superficiales del cuerpo o en otros lugares, y que están formadas a base de lípidos que pueden proporcionar ventajas intrínsecas en si mismas, además de formar soportes muy eficaces y depósitos tópicos para los agentes activos.

En un primer aspecto, la presente invención da a conocer una preformulación tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

De modo general, el líquido acuoso será un líquido corporal tal como un líquido de una superficie mucosa, lágrimas, sudor, saliva, fluido gastrointestinal, fluido extravascular, fluido extracelular, fluido intersticial o plasma, y la preformulación formará una estructura de fase cristalina líquida cuando establece contacto con una superficie, área o cavidad corporal (por ejemplo, in vivo) después de establecer contacto con el fluido acuoso corporal. La preformulación de la invención no contendrá, de modo general, ninguna cantidad significativa de agua antes de la administración.

En un segundo aspecto de la invención, se prevé también un método para el suministro de un agente bioactivo cosmético al cuerpo de un humano o de un animal no humano (preferentemente un mamífero), tal como se indica en las reivindicaciones adjuntas.

El método de administración adecuado para el método indicado de la invención será un método apropiado para el estado a tratar y el agente bioactivo utilizado. Un compuesto de depósito no parenteral bioadhesivo (por ejemplo, tópico) puede ser formado por administración en la superficie de la piel, membranas mucosas y/o uñas, a superficies oftalmológicas, nasales, orales o internas o a cavidades tales como las cavidades nasales, rectales, vaginales o bucales, bolsa periodontal o cavidades formadas después de la extracción de una estructura natural o implantada o antes de la inserción de un implante (por ejemplo, una articulación, "stent", implante cosmético, diente, rellenos...

1. Preformulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de:

a) como mínimo, un diacil lípido neutro y/o un tocoferol en el que dicho diacil lípido comprende, como mínimo, 50% de dioleato de glicerol;

b) como mínimo, un fosfolípido que tiene grupos de cabecera polares consistiendo, como mínimo, en 50% de fosfatidilcolina;

c) 2-30% en peso de, como mínimo, un disolvente orgánico biocompatible que comprende etanol, que contiene oxígeno;

incluyendo opcionalmente, como mínimo, un agente bioactivo disuelto o dispersado en la mezcla de baja viscosidad, de manera que la preformulación forma o es capaz de formar, como mínimo, una estructura de fase cristalina líquida bioadhesiva después de establecer contacto con un fluido acuoso y/o superficie corporal, de manera que las proporciones en peso de los componentes a:b varían de 85:15 a 30:70 y de manera que las preformulaciones no consisten en:

36% en peso de fosfatidilcolina, 54% en peso de dioleato de glicerol, 10% en peso de etanol, incluyendo opcionalmente 500 µg de salmón calcitonina/g como preformulación; o bien

34% en peso de fosfatidilcolina, 51% en peso de dioleato de glicerol, 5% en peso de ácido oleico, 10% en peso de etanol, incluyendo opcionalmente 500 µg de salmón calcitonina/g como preformulación.

2. Preformulación, según la reivindicación 1, en la que el componente a) consiste esencialmente en diacil gliceroles.

3. Preformulación, según una de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el componente b) es fosfatidilcolina.

4. Preformulación, según una de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene la viscosidad de 0,1 a 5000 mPas.

5. Preformulación, según una de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene una solución molecular, estructura de fase L₂ y/o L₃.

6. Preformulación, según una de las reivindicaciones 1 a 5, que tiene de 35 a 60% en peso de a), de 20 a 50% en peso de b) y de 10 a 20% en peso de c).

7. Preformulación, según una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el componente c) es un alcohol.

8. Preformulación, según una de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende adicionalmente hasta 10% en peso de a) + b) de un amfifílico con carga.

9. Preformulación, según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho agente activo es seleccionado a partir de compuestos antiinflamatorios corticosteroides no esteroides, inhibidores locales de rutas inflamatorias, inhibidores de fosfolipasa, antioxidantes, antiinfectivos, citoquinas e inductores/supresores de citoquina.

10. Preformulación, según una de las reivindicaciones 1 a 9, que es administrable por enjuague, pulverización, gárgaras, parche, supositorios o enema.

11. Preformulación, según la reivindicación 10, que comprende benzidamina.

12. Formulación tópica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para administración intraoral que forma un producto de liberación controlada bioadhesivo, en la que dicho agente activo comprende, como mínimo, un agente seleccionado entre benzidamina, tramadol, acetaminofeno, ibuprofeno, propoxifeno, codeína, dihidrocodeína, hidrocodona, oxicodona, nalbufina, meperidina, leverorfanol, hidromorfona, oximorfona, alfetanilo, fentanilo y sefentanilo.

13. Formulación tópica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, adecuada para administración intraoral para tratamiento de infecciones periodontales y tópicas, en la que el agente activo es gluconato de clorhexidina, y en la que la preformulación es aplicada en forma de producto líquido que forma un gel de superficie in situ entre 1 segundo y 5 minutos después de aplicación.

14. Formulación tópica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, adecuada para administración ocular, en la que dicho agente activo comprende, como mínimo, un agente seleccionado entre diclofenaco, pilocarpina, clorhidrato de levocabastina, fumarato de quetotifeno, timolol, betaxolol, carteolol, levobunolol, dorzolamida, brinzolamida, epinefrina, dipivefrina, clonidina, apraclonidina, brimonidina, pilocarpina, atanoprost, travoprost, bimatoprost, unoprostona, clorhidrato de pilocarpina, dexametasona, cloramfenicol e indometacina.

15. Formulación tópica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para administración dermatológica, que forma un producto de liberación controlada, bioadhesivo, en el que el agente activo es seleccionado entre agentes cosméticos, fragancias, agentes de sabor, aceites esenciales, agentes de absorción UV y mezclas de los mismos.