FACTOR DE CRECIMIENTO D DERIVADO DE PLAQUETAS, ADN CODIFICANTE DEL MISMO Y SUS USOS.

Una molécula de ácido nucleico aislada que comprende una secuencia de polinucleótido de la Figura 1 (SEQ ID NO:

1) o Figura 3 (SEQ ID NO: 3), o una molécula de ácido nucleico hibridable con la misma en condiciones restrictivas, en la que la molécula de ácido nucleico aislada (o complemento de la misma) codifica una proteína o polipéptido que tiene la capacidad de estimular uno o más de la proliferación, diferenciación, migración, supervivencia o permeabilidad vascular de células endoteliales, pero excluyendo una molécula de ácido nucleico que consiste en la secuencia del polinucleótido:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US99/26462.

Solicitante: LUDWIG INSTITUTE FOR CANCER RESEARCH
LICENTIA LTD
.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 605 THIRD AVENUE,NEW YORK, NEW YORK 10158.

Inventor/es: ALITALO, KARI, ERIKSSON, ULF, HELDIN, CARL-HENRIK, AASE,KARIN, PONTEN,ANNICA, LI,XURI, UUTELA,MARKO, OESTMAN,ARNE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 9 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K14/49 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).

Clasificación PCT:

  • C07K14/475 C07K 14/00 […] › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
  • C07K14/49 C07K 14/00 […] › Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).
  • C12N15/00 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K).

Clasificación antigua:

  • C07K14/475 C07K 14/00 […] › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
  • C07K14/49 C07K 14/00 […] › Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).
  • C12N15/00 C12N […] › Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K).

Fragmento de la descripción:

Factor de crecimiento D derivado de plaquetas, ADN codificante del mismo y sus usos.

Esta invención se refiere a factores de crecimiento para células que expresan receptores, a un nuevo factor de crecimiento que incluye células endoteliales, células de tejido conjuntivo (tales como fibroblastos), miofibroblastos y células gliales, y en particular a un nuevo factor de crecimiento de tipo factor de crecimiento derivado de plaquetas/factor de crecimiento endotelial vascular, una secuencia de polinucleótido que codifica el factor, y a composiciones farmacéuticas y de diagnóstico, y a procedimientos que lo usan o derivados del factor.

Antecedentes de la invención

En el embrión en desarrollo, la red vascular primaria se establece por diferenciación in situ de células mesodérmicas en un proceso llamado vasculogénesis. Se cree que todos los procedimientos posteriores que implican la generación de nuevos vasos en el embrión y la neovascularización en adultos, están gobernados por el brote o división de capilares nuevos a partir de la vasculatura preexistente en un proceso llamado angiogénesis (Pepper y col., Enzyme & Protein, 1996, 49, 138-162; Breier y col., Dev. Dyn. 1995, 204, 228-239; Risau, Nature, 1997 386 671-674). La angiogénesis no solo está implicada en el desarrollo embrionario y el crecimiento, reparación y regeneración de tejidos normales, sino que también está implicada en el ciclo reproductor femenino, establecimiento y mantenimiento de embarazo, y reparación de heridas y fracturas. Además de la angiogénesis que se produce en los individuos normales, los sucesos angiogénicos están implicados en una serie de procesos patológicos, en particular crecimiento tumoral y metástasis, y otras afecciones en las que la proliferación de vasos sanguíneos, en especial el sistema microvascular, aumenta, tal como en la retinopatía diabética, psoriasis y artropatías. La inhibición de la angiogénesis es útil para prevenir y aliviar estos procesos patológicos.

Por otra parte, la promoción de la angiogénesis es deseable en situaciones en las que hay que establecer o extender la vascularización, por ejemplo, después de trasplante de órgano o tejido, o para estimular el establecimiento de la circulación colateral en el tejido infartado o estenosis arterial, tal como en la enfermedad cardiaca coronaria y tromboangeítis obliterante.

El procedimiento angiogénico es muy complejo e implica el mantenimiento de células endoteliales en el ciclo celular, degradación de la matriz extracelular, migración e invasión del tejido que lo rodea y finalmente, formación del tubo. Todavía queda mucho para entender los mecanismos moleculares que subyacen en los procesos angiogénicos complejos.

Debido a la función crucial de la angiogénesis en tantos procesos fisiológicos y patológicos, se han investigado intensamente los factores implicados en el control de la angiogénesis. Se ha mostrado que hay una serie de factores de crecimiento implicados en la regulación de la angiogénesis; estos incluyen los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento transformante alfa (TGFa) y factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). Para una revisión véase, por ejemplo, Folkman y col., J. Biol. Chem., 1992, 267, 10931-10934.

Se ha sugerido que una familia particular de factores de crecimiento específicos de células endoteliales, los factores de crecimiento endoteliales vasculares (VEGF) y sus correspondientes receptores, son los responsables principales de la estimulación del crecimiento y diferenciación celular endotelial, y para determinadas funciones de las células diferenciadas. Estos factores son miembros de la familia de PDGF y parece que actúan principalmente a través de los receptores endoteliales tirosina quinasa (RTK).

Se han identificado 9 proteínas diferentes en la familia de los PDGF, en particular 2 PDGF (A y B), VEGF y 6 miembros que están estrechamente relacionados con el VEGF. Los 6 miembros estrechamente relacionados con el VEGF son: VEGF-B, descrito en la solicitud de patente internacional PCT/US96/02957 (WO 96/26736) y patentes de EE.UU. 5.840.693 y 5.607.918 de Ludwig Institute for Cancer Research y La universidad de Helsinki; VEGF-C, descrito en Joukov y col., EMBO J., 1996, 15, 290-298 y Lee y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 1988-1992; VEGF-D, descrito en la solicitud de patente internacional Nº PCT/US97/14696 (WO 98/07832), y Achen y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 548-553; el factor de crecimiento placentario (PIGF), descrito en Maglione y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 9267-9271; VEGF2, descrito en la solicitud de patente internacional Nº PCT/US94/05291 (WO 95/24473) de Human Genome Sciences, Inc; y VEGF3, descrito en la solicitud de patente internacional Nº PCT/US95/07283 (WO 96/39421) de Human Genome Sciences, Inc. Cada miembro de la familia de VEGF tiene una identidad de secuencia de aminoácidos entre 30% y 45% con VEGF. Los miembros de la familia de VEGF comparten dominio de homología de VEGF que contiene los 6 restos cisteína que forman el patrón nudo de cisteínas. Las características funcionales de la familia de VEGF incluyen diferentes grados de mitogenicidad para las células endoteliales, la inducción de permeabilidad vascular y propiedades angiogénicas y linfangiogénicas.

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es una glicoproteína homodímera que se ha aislado de varias fuentes. El VEGF muestra una alta actividad mitogénicas específica para células endoteliales. El VEGF tiene importante funciones reguladoras en la formación de nuevos vasos sanguíneos durante la vasculogénesis embrionaria y en la angiogénesis durante la vida adulta (Carmeliet y col., Nature, 1996 380 435-439; Ferrara y col., Nature, 1996, 380, 439-442; revisado en Ferrara y Davis-Smyth, Endocrine Rev., 1997, 18, 4-25). La importancia de la función que tiene el VEGF se ha demostrado en estudios que muestran que la inactivación de un solo alelo del VEGF da como resultado la letalidad embrionaria debido al desarrollo fallido de la vasculatura (Carmeliet y col., Nature, 1996, 380, 435-439; Ferrara y col., Nature, 1996 380 439-442). Además, el VEGF tiene una fuerte actividad quimioatractora hacia los monocitos, puede inducir al activador del plasminógeno y al inhibidor del activador del plasminógeno en células endoteliales, y también puede inducir la permeabilidad microvascular. Debido a esta última actividad, a veces se denomina factor de permeabilidad vascular (VPF). Se ha revisado el aislamiento y propiedades del VEGF; véase Ferrara y col., J. Cellular Biochem., 1991, 47, 211-218 y Connolly, J. Cellular Biochem., 1991, 47, 219-223. La división alterante del ARNm de un solo gen de VEGF dio lugar a 5 isoformas del VEGF.

El VEGF-B tiene propiedades angiogénicas y otras propiedades similares a las de VEGF, pero está distribuido y se expresa en los tejidos de forma diferente al VEGF. En particular, el VEGF-B se expresa mucho en el corazón, y solo un poco en el pulmón, mientras que para el VEGF el caso es el inverso. Esto sugiere que el VEGF y VEGF-B, a pesar del hecho de que se coexpresan en muchos tejidos, pueden tener diferencias funcionales.

El VEGF-B se aisló usando una técnica de selección de captura por interacción de co-híbridos de levadura, mediante la selección de proteínas celulares que pueden interaccionar con la proteína celular de tipo I de unión al ácido retinoico (CRABP-I). Su aislamiento y características se describen con detalle en el documento PCT/US96/02957 (WO 1996/26736) y en Olofsson y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 2576-2581.

El VEGF-C se aisló de medio condicionado de la línea celular de adenocarcinoma de próstata PC-3 (CRL1435) seleccionando la capacidad del medio de producir fosforilación de tirosina del receptor tirosina quinasa específico de células endoteliales VEGF-3 (Flt4), usando células transfectadas para expresar VEGFR-3. El VEGF-C se purificó usando cromatografía de afinidad con VEGFR-3 recombinante y se clonó a partir de una genoteca de ADNc de PC-3. Su aislamiento y características se describe con detalle en Joukov y col., EMBO J., 1996, 15, 290-298.

El VEGF-D se aisló de una genoteca de ADNc de mama humana, disponible en el comercio en Clontech, mediante selección con una secuencia marcadora expresada obtenida de una genoteca de ADNc humana denominada "Soares Breast 3NbHBst" como sonda de hibridación (Achen y col., Proc. Natl. Acad. Sci....

 


Reivindicaciones:

1. Una molécula de ácido nucleico aislada que comprende una secuencia de polinucleótido de la Figura 1 (SEQ ID NO: 1) o Figura 3 (SEQ ID NO: 3), o una molécula de ácido nucleico hibridable con la misma en condiciones restrictivas, en la que la molécula de ácido nucleico aislada (o complemento de la misma) codifica una proteína o polipéptido que tiene la capacidad de estimular uno o más de la proliferación, diferenciación, migración, supervivencia o permeabilidad vascular de células endoteliales, pero excluyendo una molécula de ácido nucleico que consiste en la secuencia del polinucleótido:


2. Una molécula de ácido nucleico aislada según la reivindicación 1, en la que dicho ácido nucleico es un ADNc.

3. Una molécula de ácido nucleico aislada según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en la que dicho ácido nucleico es un polinucleótido de mamífero, preferiblemente un polinucleótido humano.

4. Una molécula de ácido nucleico aislada según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la proteína o polipéptido codificado por el ácido nucleico comprende un sitio proteolítico que tiene la secuencia de aminoácidos RKSK o una secuencia de aminoácidos estructuralmente conservada de la misma.

5. Una molécula de ácido nucleico aislada que codifica un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 25.

6. Un vector que comprende un ácido nucleico según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, cuyo ácido nucleico está operativamente unido con una secuencia promotora.

7. Un vector según la reivindicación 6, en el que dicho vector es un vector eucariota.

8. Un vector según la reivindicación 6, en el que dicho vector es un vector procariota.

9. Un vector según la reivindicación 6, en el que dicho vector es un plásmido.

10. Un vector según la reivindicación 6, en el que dicho vector es un vector de baculovirus.

11. Una célula huésped transformada o transfectada con un vector de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10.

12. Una célula huésped según la reivindicación 11, en la que dicha célula huésped es una célula eucariota y el vector es un vector eucariota.

13. Una célula huésped según la reivindicación 12, en la que dicha célula huésped es una célula COS.

14. Una célula huésped según la reivindicación 11, en la que dicha célula huésped es una célula procariota y el vector es un vector procariota.

15. Una célula huésped según la reivindicación 14, en la que dicha célula huésped es una célula 293EBNA.

16. Una célula huésped según la reivindicación 11, en la que dicha célula huésped es una célula de insecto.

17. Una proteína o polipéptido aislado codificado por una molécula de ácido nucleico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o que comprende una secuencia de aminoácidos de la Figura 2 (SEQ ID NO: 2) o una secuencia de aminoácidos de la Figura 4 (SEQ ID NO: 4) o una sustitución conservativa de dicha secuencia de aminoácidos, o un fragmento de dicho polipéptido, teniendo la proteína, polipéptido o fragmento de la misma, la capacidad de estimular y/o potenciar uno o más de la proliferación, diferenciación, migración, supervivencia o permeabilidad vascular de células endoteliales.

18. Una proteína o polipéptido aislado según la reivindicación 17, en el que dicho polipéptido es un polipéptido humano.

19. Una proteína o polipéptido aislado según la reivindicación 17 o reivindicación 18, que comprende un sitio proteolítico que tiene la secuencia de aminoácidos RKSK o una secuencia de aminoácidos estructuralmente conservada de la misma.

20. Un polipéptido aislado que comprende la secuencia característica del SEQ ID NO: 25.

21. Un dímero de proteína o polipéptido aislado que comprende una proteína o polipéptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19.

22. Un dímero de proteína o polipéptido aislado según la reivindicación 21, en el que dicho dímero de proteína o polipéptido es un homodímero de dicha proteína o polipéptido.

23. Un dímero de proteína o polipéptido aislado según la reivindicación 21, en el que dicho dímero de proteína o polipéptido es un heterodímero de dicha proteína o polipéptido y VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PDGF-A, PDGF-B o PIGF.

24. Un dímero de proteína o polipéptido aislado según la reivindicación 21, en el que dicho dímero de proteína o polipéptido es un dímero unido por disulfuro.

25. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz promotora de la proliferación celular de una proteína o polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, y al menos un factor de crecimiento adicional seleccionado del grupo que consiste en VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PDGF-A, PDGF-B o PIGF.

26. Una composición farmacéutica según la reivindicación 25, que además comprende heparina.

27. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz promotora de la proliferación celular de una proteína o polipéptido aislado, de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, y al menos un vehículo o diluyente farmacéutico.

28. Una composición farmacéutica según la reivindicación 27, que además comprende heparina.

29. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una proteína o polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20 y heparina.

30. Una composición farmacéutica que comprende un cantidad estimulante del receptor del PDGF de una proteína o polipéptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20 y al menos un vehículo o diluyente farmacéutico.

31. Un kit para amplificar la molécula de ácido nucleico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, si está presente en una muestra de ensayo, comprendiendo el kit al menos una pareja de cebadores complementarios de un ácido nucleico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

32. Un kit según la reivindicación 31, que además comprende una polimerasa para amplificar el polinucleótido por reacción en cadena de la polimerasa, con el fin de facilitar la comparación de la secuencia de un polinucleótido con el ácido nucleico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

33. Un anticuerpo específicamente reactivo con una proteína o polipéptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20.

34. Un anticuerpo según la reivindicación 33, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo policlonal.

35. Un anticuerpo según la reivindicación 33, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

36. Un anticuerpo según la reivindicación 33 o reivindicación 35, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo humanizado.

37. Un anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 33 a 36, en el que dicho anticuerpo se marca con un marcador detectable.

38. Un anticuerpo según la reivindicación 37, en el que dicho marcador detectable es un isótopo radiactivo.

39. Un anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 33, 35 ó 36, en el que el anticuerpo se modifica por adición de fármaco citotóxico o citostático.

40. Un procedimiento para hacer una proteína o polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

cultivar una célula huésped de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, de modo que se exprese una secuencia de ácido nucleico que codifica dicha proteína o polipéptido; y

aislar dicha proteína o polipéptido de dicha célula huésped o de un medio de cultivo en el que se cultiva dicha célula huésped.

41. Una proteína o polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, para usar como un medicamento.

42. El uso de una proteína o polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, para la fabricación de un medicamento para acelerar la angiogénesis en la curación de heridas, trasplante de órgano o tejido, para el tratamiento de la enfermedad arterial coronaria, cáncer, retinopatía diabética, trastornos pulmonares, insuficiencia cardiaca o enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas, síndromes de malabsorción del tracto gastrointestinal, hígado o riñones, o para estimular la angiogénesis, linfoangiogénesis y/o neovascularización.

43. Un procedimiento para producir una forma truncada activada de una proteína o polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, que comprende las etapas de expresar un vector de expresión de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10 y suministrar una cantidad proteolítica de al menos una enzima para procesar el polipéptido expresado, para generar la forma truncada activada.

44. Un procedimiento para regular la especificidad de unión al receptor de una proteína o polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, que comprende las etapas de expresar un vector de expresión de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10 y suministrar una cantidad proteolítica de al menos una enzima para procesar el polipéptido expresado, para generar la forma truncada activada.

45. Un procedimiento para identificar un antagonista de una proteína o polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, que comprende:

mezclar una preparación sustancialmente purificada de una forma truncada activada de una proteína o polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19 con un agente de ensayo; y

seguir por cualquier medio adecuado una inhibición de la actividad biológica de la proteína o polipéptido que tiene la capacidad de estimular y/o potenciar uno o más de la proliferación, diferenciación, migración, supervivencia o permeabilidad vascular de células endoteliales.

46. Un anticuerpo específicamente reactivo con una proteína o polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, para usar como un medicamento.

47. El uso de un anticuerpo específicamente reactivo con una proteína o polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, acumulación de fluido o para la inhibición de la angiogénesis, linfoangiogénesis y/o neovascularización.


 

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