PROCEDIMIENTO PARA ELIMINAR EL GRUPO PROTECTOR TRIFENILMETANO.

Procedimiento para la preparación de un medicamento caracterizado porque se lleva a cabo una solvolisis del compuesto de fórmula IV en metanol anhidro en un medio neutro o ligeramente básico y una reacción con un equivalente de hidrógenocarbonato potásico o carbonato potásico

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para eliminar el grupo protector trifenilmetano (tritilo) del losartán de tritilo de fórmula IV

**(Ver fórmula)**

y un procedimiento para su uso para la preparación de un medicamento para la regulación de la tensión sanguínea a partir del antagonista de la angiotensina II de fórmula III

**(Ver fórmula)**

(III)

Técnica anterior La sal potásica de losartán de fórmula III

**(Ver fórmula)**

se prepara según procesos publicados (WO 95/17396, EP 253310, US 5.859.258; J. Med. Chem. 1991, 34, 2525; J. Org. Chem. 1994, 59, 6391) mediante varios procedimientos que utilizan losartán de tritilo de fórmula IV como intermediario clave.

**(Ver fórmula)**

Según las patentes originales, el losartán de tritilo de fórmula IV se transforma mediante hidrólisis ácida en 2 butil-4cloro-1—[[(2'-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil]-5hidroximetil-imidazol, en lo adelante referido como “ácido de losartán” de fórmula V

**(Ver fórmula)**

que se aisló y posteriormente se transformó mediante hidróxido de potasio en la sal potásica de losartán de fórmula III.

Cuando se elimina el grupo protector tritilo, habitualmente se utilizan ácidos muy corrosivos. La necesidad de aislar el ácido libre de losartán y una complicada eliminación del exceso de ácidos minerales del producto, son desventajas de este procedimiento. El ácido libre preparado de esta manera se transforma a continuación mediante hidróxido de potasio acuoso en la sal potásica, que, a continuación, según las patentes mencionadas anteriormente, se disuelve en isopropanol y el producto cristaliza después de la destilación azeotrópica con ciclohexano. Especialmente, la extensa destilación azeotrópica es una desventaja en este caso.

Sobre la base de las solicitudes de patente más recientes (WO 01/61336; WO 02/094816), el grupo protector tritilo, se puede eliminar también mediante la acción de hidróxido de potasio fuertemente alcalino en alcoholes primarios. La sal potásica de losartán de fórmula III puede prepararse mediante este procedimiento y la cristalización posterior se lleva a cabo mediante la adición de un disolvente en el que la sal potásica de losartán es insoluble. Sin embargo, durante dicha destritilación alcalina con una base fuerte, se forman algunas impurezas secundarias y es difícil eliminarlas del producto.

Una de las mejores posibilidades para sintetizar irbesartán de fórmula VI

**(Ver fórmula)**

es la síntesis mediante irbesartán de tritilo de fórmula VII

**(Ver fórmula)**

descrito en la patente (US 5.559.233).

Eliminando el grupo protector tritilo, se obtiene directamente irbesartán de fórmula VI. La patente mencionada anteriormente también utiliza la destritilación en medio ácido, que presenta las desventajas descritas anteriormente.

El intermediario clave de una de las síntesis más ventajosas de valsartán de fórmula VIII

**(Ver fórmula)**

es el éster bencílico de valsartán de tritilo de fórmula IX.

**(Ver fórmula)**

El valsartán de fórmula VIII se obtiene según la patente publicada (US 5.399.578) de tal forma que el éster bencílico de valsartán de tritilo de fórmula IX se destritila mediante la acción de ácido clorhídrico en dioxano, obteniéndose de esta manera el éster bencílico de valsartán de fórmula X

**(Ver fórmula)**

En una segunda etapa, el grupo protector éster bencílico se elimina mediante hidrogenación catalítica y se obtiene el valsartán de fórmula VIII.

Se utilizó un procedimiento diferente para valsartán marcado con isótopo, en el que ambos grupos protectores se eliminaron mediante hidrogenación catalítica (J. Labelled. Cpd. Radiopharm. 2000, 43, 1245). Una desventaja del primer procedimiento es el uso de ácido clorhídrico corrosivo. En la hidrogenación catalítica de ambos grupos protectores, otra vez, la utilización de un catalizador que contiene paladio aumenta los costes. En ambos casos, el trifenilmetanol o trifenilmetano que se forman durante las reacciones, tiene que eliminarse mediante extracciones complicadas.

Además de los procedimientos mencionados anteriormente de destritilación, la destritilación catalizada mediante ácidos anhidros en alcoholes anhidros, preferentemente en metanol, también se describe para sustancias similares del tipo sartán (US 5.763.619). Según la información en dicha patente, una ventaja de este procedimiento es que no se produce separación de otras funciones hidrolisables.

Según las patentes publicadas (patente norteamericana US 5.196.444 y patente norteamericana US 7.763.619) el cilexetil de candesartán se produce utilizando el procedimiento siguiente:

**(Ver fórmula)**

La síntesis comienza con 1(ciclohexiloxicarboniloxi)etil-2-etoxi-1-[[2'-N-trifenilmetil-1Htetrazol-5-il)bifenil-4-il)]metil]benzimidazol-7-carboxilato de fórmula XI, que se transforma en metanol mediante ácido clorhídrico, en cilexetilo de candesartán de fórmula XII. La síntesis de la sustancia de partida XI se describe en la patente original (patente norteamericana US 5.196.444) y el compuesto está en la actualidad comercialmente disponible. El procedimiento de destritilación descrito en la patente original (patente norteamericana 5,196,444) tiene un rendimiento muy bajo y el producto tiene que purificarse mediante cromatografía. La compañía Takeda mejoró esta etapa fundamental utilizando cloruro de hidrógeno anhidro en metanol (patente norteamericana US 5.763.619), en la que la proporción de los productos de la descomposición es menor y el rendimiento mayor.

En el documento US 5.763.619, este procedimiento no se utiliza para la destritilación de ningún producto intermedio útil para la preparación de losartán, irbesartán o valsartán. Como mínimo, en el caso del valsartán, presumiblemente se producirá la reesterificación parcial y, probablemente, la división del residuo de valeroil. De manera similar, puede esperarse también que ocurra la escisión del anillo de dihidroximidazolona en el caso del irbesartán. Otras desventajas parecen ser la fluctuación de los rendimientos (en los ejemplos fluctúa de 42% a 92%), la corrosividad del medio de reacción y la necesidad de utilizar agua cuando se elimina el exceso de ácido utilizado, lo que elimina parcialmente las ventajas de la reacción en medio anhidro. Además, en el caso de medicamentos utilizados en forma de sales alcalinas (por ejemplo losartán), es necesario transformar a continuación el “ácido” aislado en la sal respectiva. En vista del hecho de que el mejor ácido utilizado es una disolución de cloruro de hidrógeno en alcohol anhidro, la necesidad de preparar una disolución anhidra del ácido utilizado en el alcohol respectivo, es además una desventaja importante.

Los inconvenientes de los procedimientos mencionados anteriormente incluyen la utilización de ácidos fuertemente corrosivos y también la necesidad de procesar la mezcla de reacción mediante extracciones complejas. Este tipo de producción es entonces económicamente desventajosa. Características de la invención

El objetivo de la presente invención es dar a conocer un procedimiento mejorado de eliminación del grupo protector trifenilmetano (tritilo) del 1-trifenilmetil-5-(4'-sust. aminometil-1,1'-bifenil-2-il)-1H-tetrazoles y un procedimiento para su utilización para la preparación de la sal potásica de 2-Butil-4cloro-1-[[(1H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)]metil]-5hidroximetil imidazol (losartán) de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

(III)

Dicho medicamento, que es un remedio terapéutico importante utilizado para la regulación de la presión sanguínea,

pertenece a un grupo de medicinas denominados antagonistas del receptor de angiotensina II.

El procedimiento en general se basa en el descubrimiento sorprendente de que la eliminación del grupo protector tritilo del compuesto de fórmula III se puede llevar a cabo mediante solvólisis en reflujo en metanol anhidro, sin la presencia de ningún agente ácido o básico.

A continuación, el “ácido de losartán” de fórmula V, obtenido de esta manera a partir de losartán de tritilo de fórmula IV, se transforma por la acción de las bases débiles hidrógenocarbonato...

1. Procedimiento para la preparación de un medicamento de fórmula III

**(Ver fórmula)**

caracterizado porque se lleva a cabo una solvolisis del compuesto de fórmula IV

**(Ver fórmula)**

en metanol anhidro en un medio neutro o ligeramente básico y una reacción con un equivalente de hidrógenocarbonato potásico o carbonato potásico.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la solvolisis se lleva a cabo en un medio ligeramente básico y se añade hidrógenocarbonato potásico o carbonato potásico al inicio de la reacción.

3. Procedimiento, según la reivindicación 1 ó 2, en el que el producto se cristaliza a partir de la mezcla de un alcohol, preferentemente isopropanol, y un antidisolvente, en el que el compuesto de fórmula III no es soluble o mediante el uso de otro disolvente, por ejemplo acetona.