Un compuesto de fórmula (III)

Dímeros halogenados de quindolina para el tratamiento del cáncer.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que comprenden uno o dos fragmentos quindolina halogenados. Tales compuestos pueden utilizarse en el tratamiento del cáncer.

Estado de la técnica anterior

Los agentes intercalantes son moléculas planas policíclicas que se utilizan como medicamentos anticáncer. En el estado de la técnica anterior se conocen muchas de estas moléculas. La Indolo[3,2-b]quinolina es un sistema aromático de anillo de cuatro miembros que se intercala entre los pares de bases de ADN. Se han sintetizado muchos derivados con diferentes patrones de sustitución y se ha ensayado su actividad biológica contra el cáncer (Guyen et al., Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 981-988; Onyeibor et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 2701-2709). La numeración de la estructura de la quindolina es la siguiente:

Aymami et al. (Solicitud de patente española P200302821;

PCT/EP2004/013106) describe compuestos intercalantes de fórmula general

donde, comprendidos en un espacio químico mayor, G₁ y G₂ pueden ser especies policíclicas de fórmula general

donde -R₁ a -R₁₂ representan radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en H, (C₁-C₄)-alquilo, (C₁-C₄)-alcoxilo, (C₁-C₄)-alquilamino, fenilo, F, Cl, Br, amino, hidroxilo, y nitro.

Yang et al. (J. Nat. Prod. 1999, 62, 976-983) describe derivados monoméricos de quindolina con un grupo sustituyente bromo en la posición 2 en el ámbito de un análisis del potencial citotóxico de dichos compuestos. Los autores de dicha publicación describen una disminución de actividad en los compuestos 2-bromados.

Cheng et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1998, 1, 1619-1625) describe la síntesis de derivados halogenados de criptolepina en un estudio de los mecanismos de reacción sin ninguna investigación de sus propiedades farmacológicas.

Caprio et al. (Bioorg & Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2063-2066) describe un monómero de quindolina 2-bromado como intermedio.

Wright et al. (J. Med. Chem. 2001, 44, 3187-3194) describe un monómero de criptolepina 2-bromado con una actividad aparentemente inferior (comparado con los análogos no sustituidos) en un ensayo antimalaria.

Además de los dímeros quindolina y criptolepina (N5-metil-quindolina) descritos en Aymami et al. (cfr. referencia anterior), en el estado de la técnica anterior se conocen los dímeros de quindolinas; entre ellos el compuesto natural criptomisrina (Sharaf et al., J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 789-797).

Se han realizado esfuerzos para encontrar nuevas terapias dirigidas a los mecanismos de oncogénesis y malignidad; sin embargo, muchos cánceres todavía se tratan principalmente con agentes citotóxicos o antiproliferativos tales como agentes intercalantes u otros medicamentos, que se enlazan o interfieren con el ADN. A pesar del gran número de medicamentos citotóxicos disponibles como candidatos para medicamentos anticáncer, únicamente un pequeño subgrupo se utiliza en clínica debido a sus efectos secundarios y su toxicidad general.

Una característica general de un compuesto candidato es la comparación entre su citotoxicidad en células malignas y en células no malignas. Esta relación también se denomina ventana terapéutica. Por lo tanto, es muy deseable el encontrar compuestos nuevos y efectivos como agentes citotóxicos con una ventana terapéutica ventajosa.

El objetivo de la presente invención es proporcionar agentes antitumorales efectivos con una ventana terapéutica ventajosa.

Descripción de la invención

En un estudio anterior, el compuesto bis-quindolina Ia, entre un gran número de compuestos ensayados, mostró una modesta actividad citotóxica: IC₅₀(Jurkat) = 0.97 µM; IC₅₀(GLC-4) = 1.45 µM; IC₅₀(NIH-3T3) = 6.77 µM. IC₅₀ es la concentración del compuesto a la que el 50% de las células de un tipo específico mueren en un ensayo estandarizado, y, por lo tanto, es una medida de la citotoxicidad. Jurkat es una línea de células T humanas de leucemia, GLC-4 es una línea de células de carcinoma pulmonar de células pequeñas y NIH-3T3 es una línea de células de rata no cancerosas.

Hemos sintetizado varios derivados 2-halogenados de indolo[3,2-b]quinolina (IIa-c) nuevos o previamente descritos y hemos ensayado su actividad en la viabilidad celular de dos líneas de células cancerosas (Jurkat y GLC4) y en una de células no cancerosas (NIH-3T3). Los compuestos mostraron una actividad moderada, con todas las IC₅₀ por encima de 10 µM (tabla 1).

En un intento de elucidar la relación entre la composición estructural y la actividad de varios derivados de la quindolina, hemos sintetizado y evaluado dímeros de derivados 2-halogenados de indolo[3,2-b]quinolina (IIIa-e) y dímeros que contienen un derivado 2-halogenado de indolo[3,2-b]quinolina y uno no halogenado. Sorprendentemente, encontramos que estos compuestos, en particular los dímeros dihalogenados, muestran una actividad muy mejorada respecto a sus análogos monoméricos (tabla 2), y a la vez presentan una ventana terapéutica más amplia cuando se compara con el compuesto Ia (ver arriba). En particular, el compuesto IIIa combina una actividad inhibitoria alta y una ventana terapéutica amplia.

Estos compuestos se han ensayado en un mayor número de líneas celulares diferentes. IC₅₀ es la concentración de compuesto a la que el 50% de un tipo concreto de célula muere en un ensayo estandarizado, y es una medida de la citotoxicidad. Jurkat es una línea de células T humanas de leucemia, GLC-4 es una línea de células de carcinoma pulmonar de células pequeñas, NIH-3T3 es una línea de células no cancerosas de rata, K-562 es una línea de células humanas de leucemia mielógena crónica, A549 es una línea de células humanas de carcinoma pulmonar, RPMI-1788 es una línea de células humanas de leucocitos de sangre periférica de varón sano, MCF-7 es una línea de células humanas de adenocarcinoma de mama, Capan-2 es una línea de células humanas de adenocarcinoma pancreático, Colo320HSR es una línea de células humanas de carcinoma de colon, SW-837 es una línea de células humanas de adenocarcinoma rectal, IM-9 es una línea de células humanas de mieloma de médula ósea, IMR-32 es una línea de células humanas de neuroblastoma y MT-4 es una línea de células T humanas mixta de linfocitos del corazón y de la sangre periférica de pacientes con leucemia.

Sorprendentemente, los inventores de la presente invención han encontrado que al unir dos especies indolo[3,2-b]quinolina 2-halogenadas mediante un conector, o un fragmento indolo[3,2-b]quinolina 2-halogenado y uno no halogenado, el compuesto resultante es más activo que los monómeros en los ensayos relevantes.

Descripción de las figuras

La Fig. 1 es un diagrama de flujo que describe un procedimiento de preparación general de dímeros de quindolina de fórmula general Va.

La Fig. 2 es un diagrama de flujo que describe un procedimiento de preparación general de dímeros de fórmula general Vb.

Resumen de la invención

Se describen dímeros halogenados de quindolina de fórmula general (IV):

 

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Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (III)

o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

-X e -Y representan átomos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, y -H, con la condición que cuando X es -H, entonces Y es diferente de -H.

2. Compuesto de fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1 donde -X e -Y representan átomos iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl y -Br.

3. El compuesto de fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en:

N-[3-[[3-[11-((2-bromo-10H-indolo[3,2-b]quinolina)carbonil)amino]-propil]-metilamino]propil]-2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxamida;

N-[3-[[3-[11-((2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina)carbonil)amino]-propil]-metilamino]propil]-2-fluoro-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxamida;

N-[3-[[3-[11-((2-fluoro-10H-indolo[3,2-b]quinolina)carbonil)amino]-propil]-metilamino]propil]-10H-indolo[3,2-b]quinolina-11-carboxamida; y

N-[3-[[3-[11-((2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina)carbonil)amino]-propil]-metilamino]propil]-10H-indolo[3,2- b]quinolina-11-carboxamida.

4. El compuesto de fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 2 que se selecciona del grupo que consiste en:

N,N'-(4-metil-4-azaheptametilen)-di-(-2-cloro-10H-indolo[3,2-b]quinolina)-11,11'-carboxamida;

N,N'-(4-metil-4-azaheptametilen)-di-(-2-fluoro-10H-indolo[3,2-b]quinolina)-11,11'-carboxamida; y

N,N'-(4-metil-4-azaheptametilen)-di-(-2-bromo-10H-indolo[3,2-b]quinolina)-11,11'-carboxamida.

5. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, junto con cantidades apropiadas de excipientes o portadores farmacéuticos.

6. Compuesto de fórmula (III) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso como medicamento.

7. Uso de un compuesto de fórmula (III) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: leucemia, carcinoma pulmonar, adenocarcinoma de mama, adenocarcinoma pancreático, carcinoma de colon, adenocarcinoma rectal, mieloma de médula ósea y neuroblastoma.

 

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