DIAGNOSTICO, TRATAMIENTO Y PREVENCION DE TRASTORNOS VASCULARES USANDO AUTOANTICUERPOS IL-1ALFA.
Uso de autoanticuerpos IL-1a en la fabricación de una medicamento para tratar un trastorno relacionado con la aterosclerosis en un sujeto carente de una valoración alta de autoanticuerpos IL-1a,
en el que una valoración alta de autoanticuerpos IL-1a se define como una muestra biológica obtenida del sujeto que da un resultado positivo en un inmunoanálisis de autoanticuerpos IL-1a cuando la muestra está diluida en más de 1:100
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2006/002038.
Solicitante: XBIOTECH, INC.
Nacionalidad solicitante: Canadá.
Dirección: 1055 WEST HASTINGS STREET, SUITE 300,VANCOUVER, BC V6E 2E9.
Inventor/es: SIMARD,JOHN, BENDTZEN,KLAUS.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 2 de Junio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- G01N33/564 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › para complejos inmunológicos preexistentes o enfermedades autoinmunes.
Clasificación PCT:
- G01N33/50 G01N 33/00 […] › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre o de orina; Ensayos mediante métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Ensayos inmunológicos (procedimientos de medida o ensayos diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto, procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
- G01N33/564 G01N 33/00 […] › para complejos inmunológicos preexistentes o enfermedades autoinmunes.
Fragmento de la descripción:
Diagnóstico, tratamiento y prevención de trastornos vasculares usando autoanticuerpos IL-1a.
Campo de la invención
La invención se refiere al diagnóstico, el tratamiento y la prevención de trastornos relacionados con la aterosclerosis. Más específicamente, la invención se refiere al uso de autoanticuerpos IL-1a para diagnosticar, tratar y prevenir trastornos relacionados con la aterosclerosis.
Antecedentes de la invención
Durante décadas se ha investigado la aterosclerosis por su papel en al menos tres enfermedades, cardiopatía (HD), arteriopatía periférica (PAD) y enfermedad cerebrovascular (CD). Los procesos patológicos de estas categorías de enfermedades son similares, y la aterosclerosis se considera actualmente una enfermedad sistémica independientemente de que lecho vascular se vea afectado. En consecuencia, la carga social de la aterosclerosis es enorme: en 2002 hubo en Estados Unidos un número estimado de 71.100.000 personas afectadas por cardiopatías, que se tradujo en 947.428 fallecimientos, con un coste de 393.500 millones de dólares estadounidenses. Hay 5.400.000 estadounidenses que viven con los efectos de apoplejías, lo que representó un coste estimado en asistencia sanitaria en 2005 de 56,8 dólares estadounidenses. Se espera que la carga total de la aterosclerosis aumente.
La aterosclerosis es una enfermedad sistémica. En muchos pacientes es insidiosa y afecta a más de un lecho vascular. La detección precoz de la aterosclerosis o la identificación de pacientes susceptibles de desarrollar aterosclerosis es crucial para prevenir la morbimortalidad. Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de identificar procedimientos para identificar pacientes en riesgo de desarrollar aterosclerosis, así como procedimientos para tratar pacientes que ya están afectados con un trastorno relacionado con la aterosclerosis.
La solicitud de patente de Estados Unidos US2004/0185514 da a conocer un procedimiento para diagnosticar enfermedades cardiovasculares en un ser humano evaluando la valoración frente a PAF de anticuerpos en un sujeto.
Dinarello, 1993, TiPS 14, páginas 155-159 y Daradik y col., 2005, J. Vasc. Surg., 41 páginas 321-331 sugieren que la IL-1a puede estar implicada en la aterosclerosis. La solicitud de patente WO 2004/100987 también ha dado a conocer procedimientos de uso de antagonistas de IL-1 para prevenir o tratar la aterosclerosis.
Suzuki y col., 1990, J. Immunol., 145, páginas 2140-2146 desvela la presencia de autoanticuerpos IL-1a en el suero de pacientes con artritis reumatoide.
Juovenne y col., 1997, Scand. J. Immunol., 46, páginas 413-418 desvela la presencia de anticuerpos IL-1a en un subconjunto de pacientes con poliartritis crónica y la asociación entre niveles elevados de los autoanticuerpos y un pronóstico mejor.
Ogushi y col., 2001, J. Med. Invest., 48, páginas 181-189 muestra que se detectaron autoanticuerpos IL-1a en cinco de once pacientes con fibrosis pulmonar idiopática en su primer día de hospital y en todos los pacientes en su vigésimo primer día de hospital. Se concluyó que los autoanticuerpos IL-1a se generaron como respuesta al proceso inflamatorio de dicha enfermedad y que pueden actuar como un factor de regulación para la IL-1a.
Garonne y col., 1996, Mol. Immunol., 33 páginas 649-658 desvela la generación y la caracterización de anticuerpos monoclonales humanos anti-IL-1a.
No obstante, ninguno de estos documentos de la técnica anterior desvela o sugiere el objeto tal como se define en las reivindicaciones de la presente solicitud.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a la observación de que una valoración elevada de autoanticuerpos IL-1a en humanos reduce el riesgo de cardiopatía isquémica o su progresión a cardiopatía coronaria. La presente invención proporciona un medio poderoso para detectar un individuo en riesgo de desarrollar aterosclerosis o un trastorno relacionado con la aterosclerosis determinando la valoración de autoanticuerpos IL-1a de un individuo. La invención también proporciona procedimientos de uso de autoanticuerpos IL-1a para reducir el riesgo, la progresión o los síntomas de la enfermedad vascular (por ejemplo, cardiopatía coronaria, arteriopatía periférica y enfermedad cerebro- vascular).
La IL-1a se libera en cantidades suficientes como para inducir una afinidad elevada, una valoración alta, respuestas de anticuerpos de neutralización en hasta el 50% de los pacientes analizados, principalmente en ancianos. Hansen y col., Eur. J. Clin. Invest. 24, 212-18, 1994. Además, la capacidad de individuos de desarrollar anticuerpos IL-1a proporciona un efecto protector frente a alguna función desconocida de la IL-1a en la progresión de procesos inflamatorios patológicos en la pared arterial (aterosclerosis).
La correlación entre el riesgo de trastornos vasculares y las valoraciones de autoanticuerpos IL-1a es sorprendente, porque se cree que la IL-1a ejerce su actividad biológica principalmente en el nivel intracelular, como una sustancia autocrina, en la estrecha proximidad de la célula que produce IL-1a, como una molécula asociada a la membrana o como una sustancia estrictamente paracrina. Además, no existe actualmente un mecanismo que explique el papel de la IL-1a en la progresión de la aterosclerosis. De este modo, no se espera que un anticuerpo dirigido a la IL-1a tenga valor terapéutico en el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con la aterosclerosis.
Autoanticuerpos IL-1a
Los "autoanticuerpos IL-1a" de acuerdo con la invención incluyen anticuerpos de longitud completa aislados a partir de linfocitos B (incluidos linfocitos B activados y/o inmortalizados), sangre, suero o plasma; fragmentos de anticuerpos funcionales que contienen sitios de unión a la IL-1a de anticuerpos IL-1a de longitud completa (por ejemplo, fragmentos F(ab)'2, fragmentos F(ab)', fragmentos Fab, fragmentos Fv bicatenarios y anticuerpos monocatenarios); moléculas de inmunoglobulina recombinantes producidas por expresión de ADNc procedente de linfocitos B o por expresión de nucleótidos sintéticos que codifican las moléculas de inmunoglobulina; autoanticuerpos monoclonales (producidos tal como se describe más adelante); y anticuerpos IL-1a sintéticos (producidos tal como se describe más adelante). Un anticuerpo IL-1a es, típicamente, una molécula IgG, en particular una molécula IgG4 (Garrone y col., Mol. Immunol. 33, 649-58, 1996), pero puede ser una molécula IgM, IgE, IgA o IgD. Los anticuerpos IL-1a incluyen también cualquiera de las moléculas descritas anteriormente que estén acopladas a otra molécula (tal como un receptor, ligando, enzima, toxina, portador, etc.) y autoanticuerpos producidos combinando las porciones variables de un autoanticuerpo de un isotipo con las regiones constantes de otro isotipo.
Los autoanticuerpos IL-1a se unen, preferentemente, con una afinidad alta a la IL-1a. Los anticuerpos IL-1a de afinidad alta tienen, típicamente, una constante de afinidad en el equilibrio (Ka, o la recíproca de KD) para la unión a IL-1a de entre 1014 M-1 y 5 x 10-7 M-1 (por ejemplo, 5 x 107, 10-13, 5 x 108, 10-12, 5 x 108, 109, 5 x 109, 1010, 5 x 1010, 1011, 5 x 1011. 1012, 5 x 1012, 1013 o 5 x 1013 M-1). La unión específica de un autoanticuerpo IL-1a a una IL-1a puede determinarse usando cualquier procedimiento apropiado incluidas, por ejemplo, técnicas tales como el análisis de interacción bimolecular (BIA) a tiempo real (Sjolander & Urbaniczky, Anal. Chem. 63, 2338-45, 1991, y Szabo y col., Curr. Opin. Struct. Biol. 5, 699-705, 1995). La Ka puede calcularse a partir de una representación de Scatchard de datos de unión específicos, tal como se conoce en la técnica. Véase también la patente de Estados Unidos 5.959.085.
Los autoanticuerpos IL-1a de la invención neutralizan preferentemente la bioactividad de la IL-1a (por ejemplo, la secreción de IL-2 inducida por IL-1a) in vitro e in vivo. Más preferentemente, los autoanticuerpos IL-1a reducen o eliminan la unión de la IL-1a a su receptor. La actividad de neutralización y la actividad de unión al receptor pueden analizarse tal como se describe en Satoh y col., Immunopharmacology 27, 107-18, 1994.
Los procedimientos y las composiciones descritos anteriormente comprenden autoanticuerpos...
Reivindicaciones:
1. Uso de autoanticuerpos IL-1a en la fabricación de una medicamento para tratar un trastorno relacionado con la aterosclerosis en un sujeto carente de una valoración alta de autoanticuerpos IL-1a, en el que una valoración alta de autoanticuerpos IL-1a se define como una muestra biológica obtenida del sujeto que da un resultado positivo en un inmunoanálisis de autoanticuerpos IL-1a cuando la muestra está diluida en más de 1:100.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que los autoanticuerpos IL-1a tienen una Ka para la IL-1a de entre 107 y 1014 M-1.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que el individuo es un ser humano y los anticuerpos IL-1a son anticuerpos humanos.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que los autoanticuerpos IL-1a se seleccionan del grupo constituido por:
5. El uso de la reivindicación 1, en el que los autoanticuerpos son moléculas de inmunoglobulina recombinante producidas mediante expresión de ADNc procedente de linfocitos B o mediante expresión de secuencias de nucleótidos sintéticas que codifican las moléculas de inmunoglobulina.
6. El uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno relacionado con la aterosclerosis es cardiopatía isquémica, arteriopatía coronaria, arteriopatía periférica o enfermedad cerebrovascular.
7. Un procedimiento de evaluación de un individuo para determinar el riesgo relativo del individuo de desarrollar un trastorno relacionado con la aterosclerosis, que comprende:
determinar una valoración de autoanticuerpos IL-1a en el individuo diluyendo una muestra biológica obtenida del individuo y después analizar la muestra diluida resultante respecto a una respuesta positiva en un inmunoanálisis; y
identificar al individuo como poseedor de un riesgo creciente de desarrollar el trastorno relacionado con la aterosclerosis si la respuesta positiva en el inmunoanálisis se obtiene en una dilución de la muestra inferior a 1:100; o
identificar al individuo como poseedor de un riesgo decreciente de desarrollar el trastorno relacionado con la aterosclerosis si la respuesta positiva en el inmunoanálisis se obtiene en una dilución de la muestra superior a 1:100.
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