DERIVADOS PIRAZINA Y PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE CINASA MNK.

Un compuesto de la Fórmula I:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/056213.

Solicitante: BIOVITRUM AB (PUBL).

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: BIOVITRUM AB (PUBL)101011396BV-1131 EP,SE-112 76 STOCKHOLM.

Inventor/es: NILSSON, BJORN, JOHANSSON, LARS, HENRIKSSON,MARTIN, SUTIN,LORI, JENMALM JENSEN,ANNIKA, RINGOM,RUNE, MEDINA,CARMEN, SHILVOCK,JOHN, WIIK,MARIE, KOOLMEISTER,TOBIAS, ANGBRANT,JOHAN, SANDVALL,TERESA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 27 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D401/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

  • C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Fragmento de la descripción:

Derivados pirazina y piridina como inhibidores cinasa MNK.

Campo técnico

La invención se relaciona con ciertos compuestos piridina y pirazina que actúan como inhibidores de las cinasas MNK2a, MNK2b y MNK1 que interactúan con la cinasa MAP. La invención se relaciona adicionalmente con composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y con el uso de los compuestos para la preparación de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de diabetes tipo 2, obesidad y afecciones inflamatorias, así como también métodos de tratamiento de estos trastornos.

Técnica antecedente

Una de las hormonas principales que influencian el metabolismo es la insulina, que se sintetiza en las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas. La insulina regula principalmente la dirección del metabolismo, cambiando muchos procesos hacia el almacenamiento de sustratos y lejos de su degradación (para revisiones, ver por ejemplo Shepherd, P.R. et al. (1998) Biochem. J. 333: 471-490; Alessi, D. R. & Downes, C. P. (1998) Biochim. Biophys. Acta 1436: 151-164). Se considera que la insulina está involucrada en el transporte de la glucosa y los aminoácidos así como también los minerales clave tal como potasio, magnesio, y fosfato de las células en la sangre. Se considera que la insulina regula una variedad de reacciones enzimáticas dentro de las células, que involucra la síntesis de moléculas grandes de unidades de elementos fundamentales más pequeñas. Una deficiencia en la acción de la insulina (diabetes melitus) puede originar deterioro severo en (i) el almacenamiento de la glucosa en la forma de glucógeno y la oxidación de la glucosa para la energía; (ii) la síntesis y almacenamiento de grasa de ácidos grasos y sus precursores y la terminación de la oxidación de ácidos grasos; y (iii) la síntesis de proteínas de aminoácidos.

Existen dos variedades de diabetes. El tipo I es diabetes melitus dependiente de insulina (IDDM; denominada anteriormente como diabetes de inicio en la juventud), para la que se requiere la administración de insulina. En este tipo, la insulina no se secreta por el páncreas y por lo tanto se debe administrar. La diabetes tipo II, es decir diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM), se caracteriza clínicamente por hiperglucemia y resistencia a la insulina y se asocia comúnmente por la obesidad. La diabetes tipo II es un grupo heterogéneo de trastornos en la que la hiperglucemia resulta típicamente de un deterioro de la respuesta secretora de insulina a la glucosa y efectividad reducida de la insulina en retoma de la glucosa estimulante por el músculo esquelético y en la producción de la glucosa hepática restringida (resistencia a la insulina). Antes de desarrollar diabetes, los pacientes generalmente pierden la respuesta temprana secretora de insulina a la glucosa y se pueden secretar cantidades relativamente de proinsulina. En diabetes establecida, aunque los niveles de insulina en plasma en ayuno pueden ser normales o aún se incrementan en pacientes con diabetes tipo II, claramente se reduce la secreción de insulina que estimula la glucosa. Los niveles de insulina disminuidos reducen típicamente la retoma de glucosa mediada por la insulina y falla en restringir la producción de la glucosa hepática.

La homeostasia de la glucosa depende de un balance entre la producción de glucosa por la utilización de la glucosa y el hígado por los tejidos dependientes de insulina, tal como grasa y músculo, y tejidos independientes de insulina, tal como cerebro y riñón. En la diabetes tipo II, se reduce la entrada de la glucosa en la grasa y el músculo y se reduce la producción de glucosa en el hígado, debido a la resistencia a la insulina en los tejidos.

Los receptores de tirosina cinasa (RTK) son una clase de receptores de superficie celular. Los ligandos para los RTK incluyen hormonas de péptido/proteína que incluyen factor de crecimiento del nervio (NGF), factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), e insulina. La unión de un ligando a un RTK se considera que estimula la actividad de cinasa tirosina con la proteína intrínseca del receptor, que posteriormente puede estimular una cascada de transducción de señal que conduce a cambios en la fisiología celular y patrones de la expresión de gen. Las rutas de señalización RTK tienen un amplio espectro de funciones que incluyen la regulación de la proliferación celular y diferenciación, promoción de supervivencia celular, y modulación del metabolismo celular.

El Ras es una proteína de cambió de unión GTP que actúa en una forma similar como una molécula de señalización clave en rutas accionadas mediante la activación de los RTK. En general, los RTK ligados a Ras en las células de mamífero parecen utilizar una ruta de transducción de señal altamente conservada en la que el Ras activado induce una cascada cinasa que culmina en la activación de la cinasa MAP (cinasa de proteína activada por mitógeno). Esta cinasa serina/treonina, que puede translocar en el núcleo, fosforila muchas proteínas diferentes que incluyen los factores de transcripción que regulan la expresión de los que se consideran son importantes para el ciclo celular y las proteínas específicas de diferenciación.

Los productos de gen de murino MNK1 y MNK2 ("cinasa que interactúa con la cinasa MAP" o "cinasa que integra la señal de cinasa MAP" 1 y 2) son cinasas serina/treonina de un solo dominio que comparten 72% de identidad de secuencia (Waskiewicz A.J. et al. (1997) EMBO J. 16: 1909-1920; Nos. de Acceso GenBank Y11091 y Y11092). El MNK1 humano también se describe (Fukunaga, R. et al. (1999) EMBO J. 16: 1921-1933; No. de Acceso GenBank AB000409). Se identifican todas las tres proteínas, en parte, por su capacidad para unirse fuertemente a las cinasas MAP. El MNK1 y 2 unen las cinasas que regulan la señal extracelular ERK1 y ERK2, y el MNK1 también une la cinasa activada por la tensión, p38. El factor 4E de iniciación eucariótica (eIF4E) se ha identificado como uno de los sustratos fisiológicos de MNK1 y MNK2 (Scheper, G.C. et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 743-754).

De acuerdo con los hallazgos de Harris et al. (Blood (2004), vol. 104:5, pp 1314-1323), algunos eIFs, tal como eIF4E, mejoran selectivamente la expresión de mARN que promueve el crecimiento (por ejemplo ciclina D) y relacionados con la metástasis (por ejemplo factor de crecimiento endotelial vascular), así sugieren que el control de la traducción a través de la regulación de eiFs puede jugar un papel en el control de crecimiento del tumor.

El gen mnk2 humano se ha identificado y caracterizado a través de una detección de dos híbridos de levadura en los que la proteína MNK2 interactúa con el dominio de unión de ligando del receptor de estrógeno (ERb) (Slentz-Kesler, K. et al. (2000) Genomics 69: 63-71). Se muestra que el gen mnk2 humano tiene dos variantes de división de terminal C, designado mnk2a (las secuencias de nucleótido y aminoácido de mnk2a y MNK2a, respectivamente, se designan SEQ ID NOS:1 y 2, respectivamente; No. de Acceso GenBank AF237775) y mnk2b (las secuencia de nucleótido y aminoácidos de mnk2b y MNK2b, respectivamente, se designan SEQ ID NOS: 3 y 4, respectivamente; No. de Acceso GenBank AF237776). Las dos isoformas que se han mostrado son idénticas sobre los primeros 385 aminoácidos de la secuencia codificante y difieren solo en el exón final que codifica 80 residuos adicionales para los residuos mnk2a y 29 para mnk2b. Se muestra adicionalmente que la interacción de MNK2 es selectiva para el receptor de estrógeno (ER) cuando se opone para ERl y que la interacción es específica para MNK2b cuando se opone a MNK2a o MNK 1.

La WO02/10336 describe que el MNK2 se involucra en la ruta de señalización de insulina y caracteriza un método para identificar un modulador de la retoma de glucosa.

La WO03/037362 sugiere que las cinasas MNK, particularmente MNK2 (MNK2a y MNK2b), se involucran en la regulación del peso corporal y la termogenia, y así se puede asociar con enfermedades metabólicas tal como obesidad, así como también trastornos relacionados tal como trastorno de alimentación, caquexia, diabetes melitus, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, osteoartritis, cálculos, y apnea del sueño, y trastornos relacionados con defensa ROS, tal como diabetes melitus, trastornos neurodegenerativos, y cáncer, por ejemplo cánceres de los órganos reproductivos.

De acuerdo con la WO2005/003785, se considera que las cinasas MNK son objetivos promisorios para...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la Fórmula I:


o una sal farmacéuticamente aceptable, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros, isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármaco del mismo, en donde:

Xes N o CH;

Y y Z se seleccionada cada uno de N o CH;

Aes un enlace, -NH- o -N(alquilo C1-6)-; R1es H o NH2; Ares benzofuranilo, indolilo, hidroxifenilo, tienilo, benzotiofenilo, pirrolilo, aminocarbonilfenilo, o azaindolilo, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, acilo, alquilsulfonilo C1-6, -C(O)NH2, -NH-C(O)-R7, y arilsulfonilo;

R2 y R3, cada uno, independientemente, se ubican en la posición orto o meta con respecto a A; y son cada uno, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, di-alquilamino C1-6-alcoxi C1-6, o di-alquilaminocarbonilo C1-6-alcoxi C1-6;

R4se ubica en una posición para o meta con respecto a A y es -C(O)NR5R6 o -S(O)2NR5R6; R5es H, alquilo C1-6, o aril-alquilo C1-6; R6es H, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, mono-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, hidroxi-alquilanilino C1-6-alquilo C1-6, di(hidroxi-alquilo C1-6)amino-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, dihidroxi-alquilo C3-6, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1-6, en donde el heterociclilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, alquilo C1-6-OC(O)-o aril-alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo; o

R5 y R6 junto con el nitrógeno al que ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros, en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros incluye opcionalmente un segundo miembro del anillo heteroátomo seleccionado de N, S y O, y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-2-alquilo C2-4, oxo, di-alquilamino C1-6, mono-alquilamino C1-6, amino, di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, mono-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6-OC(O)NH-, heterociclil-alquilo C1-4, y heteroaril-carbonilo; o en donde dos sustituyentes germinales en dicho heterociclilo de 4 a 7 miembros forman juntos un segundo heterociclilo de 5 a 6 miembros dando un radical espiro, que se sustituye opcionalmente;

R7es H o alquilo C1-6;

con la condición que:

cuando R1 es NH2, entonces A es un enlace; y

cuando A es -NH- o -N-alquilo C1-6 entonces R1 es H.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la Fórmula II


o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros, isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármaco del mismo, en donde:

Xes N o CH; Aes un enlace o -NH-; R1es H o NH2; Ares benzofuranilo, indolilo, hidroxifenilo, tienilo, benzotiofenilo, o pirrolilo, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, acilo, alquilo C1-6 sulfonilo y arilsulfonilo;

R2 y R3 cada uno, independientemente, se ubican en una posición que es orto o meta con respecto a A; y son cada uno, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, o alcoxi C1-6;

R4se ubica en una posición que es para o meta con respecto a A y es -C(O)NR5R6 o -S(O)2NR5R6; R5es H, alquilo C1-6, o aril-alquilo C1-6; R6es H, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, mono-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, hidroxi-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, di(hidroxi-alquilo C1-6)amino-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, dihidroxi-alquilo C3-6, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1-6, en donde el heterociclilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, alquilo C1-6-OC(O)-o aril-alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo; o

R5 y R6 junto con el nitrógeno al que ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros, en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros incluye opcionalmente un segundo miembro del anillo heteroátomo seleccionado de N, S y O, y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, di-alquilamino C1-6, mono-alquilamino C1-6, amino, di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, mono-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, cicloalquilo 3-7, alquilo C1-6-OC (O)NH- y heteroaril-carbonilo;

con la condición que:

cuando R1 es NH2, entonces A es un enlace; y

cuando A es -NH- entonces R1 es H.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula III


o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros, isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármaco del mismo, en donde:

Y, Z, A, Ar, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1

con la condición que:

cuando R1 es NH2, entonces A es un enlace; y

cuando A es -NH- o -N-(alquilo C1-6)- entonces R1 es H.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula IV


o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros, isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármaco del mismo, en donde:

Y, Z, A, Ar, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1

con la condición que:

cuando R1 es NH2, entonces A es un enlace; y

cuando A es -NH- o -N-(C1-6 alquilo)- entonces R1 es H.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Y es N y Z es CH.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Z es N y Y es CH.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Y y Z es CH.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 y R3 cada uno, independientemente, se ubican en una posición que es orto o meta con respecto a A; y son cada uno, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcoxi C1-3-alcoxi C1-3, di-alquilamino C1-6-alcoxi C1-6, o di-alquilaminocarbonilo C1-6-alcoxi C1-6;

R5es H, alquilo C1-3, o aril-alquilo C1-3; R6es H, alquilo C1-3, halo-alquilo C1-3, di-alquilamino C1-4-alquilo C1-6, mono-alquilamino C1-4-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, hidroxi-alquilamino C1-3-C1-5 alquilo, di(hidroxi-alquilo C1-3)amino-C1-5 alquilo, hidroxi-C1-5 alquilo, dihidroxi propilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-4, o heteroaril-alquilo C1-3, en donde el heterociclilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, alquilo C1-5-OC(O)-, o aril-alquilo C1-3, dicho alquilo C1-5-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo, o

R5 y R6 junto con el nitrógeno al que ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros, en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros incluye opcionalmente un segundo miembro del anillo heteroátomo seleccionado de N y O; y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, hidroxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-2-alquilo C2-4, di-alquilamino C1-3, mono-alquilamino C1-3, amino, di-alquilamino C1-3-alquilo C1-4, mono-alquilanilino C1-3-alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, cicloalquilo C5-6, alquilo C1-6-OC(O) NH-, heterociclilmetilo, o heteroaril-carbonilo, o en donde dos sustituyentes germinales en dicho heterociclilo de 4 a 7 miembros forman juntos un segundo heterociclilo de 5 a 6 miembros dando un radical espiro;

con la condición que:

cuando R1 es NH2, entonces A es un enlace;

cuando A es -NH- o -N-alquilo C1-6 entonces R1 es H; y

cuando R2 y R3 son diferentes a H, entonces R2 y R3 no se pueden ubicar en una posición que es orto con respecto a A.

9. El compuesto de la reivindicación 8 en donde R6 es di-alquilamino C1-3-alquilo C1-4, mono-alquilamino C1-3-alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, heterociclilo, o heterociclil-alquilo C1-3, en donde el heterociclilo tiene preferiblemente 4, 5 o 6 miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, en donde el heterociclilo se puede sustituir o no sustituir en una o dos posiciones independientemente con alquilo C1-3, alquilo C1-5-OC(O)-, o aril-alquilo C1-3, dicho alquilo C1-5-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R2 se ubica en una posición que es orto con respecto a A, R3 se ubica en una posición que es meta con respecto a A, y R4 se ubica en una posición que es para con respecto a A.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es hidroxifenilo, benzofuranilo, aminocarbonilfenilo o indolilo.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde A es -NH-, y Ar es 2-benzofuranilo o 2-indolilo.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es azaindolilo.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde Ar es 5-, o 6-azaindol-2-ilo.

15. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de:

4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;

4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]benzamida;

5-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina;

N-[2-(dietilamino)etil]-4-[5-(1H-indol-2-il)piridin-3-il]benzamida;

3-(1-benzofuran-2-il)-5-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina;

2-(5-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}piridin-3-il)-1H-indol;

5-fluoro-2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol;

2-{5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridin-3-il}-1H-indol;

N-etil-N-(2-hidroxietil)-4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzamida;

4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;

N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida;

3-fluoro-4-[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;

4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;

6-metil-2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol;

2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol;

4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-(2,3-dihidroxipropil)benzamida;

6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-{2-metoxi-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina;

3-(1H-indol-2-il)-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina;

N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida;

2-(6-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-il)-1 H-indol;

3-[({4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil}amino)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo;

2-{6-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol;

3-{[6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-4-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;

5-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina;

N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida;

(1-{4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil}pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo;

6-(1H-indol-2-il)-N-[2-metoxi-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina;

5-fluoro-2-(6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-il)-1H-indol;

4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]benzamida;

6-(1H-indol-2-il)-N-[2-metoxi-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina;

(1-{4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]benzoil}pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo;

3-(1-benzofuran-2-il)-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina;

3-(4-{4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil}piperazin-1-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina;

4-{[6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;

N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzamida;

N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]-N-metilbenzamida;

N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina;

3-(1-benzofuran-2-il)-5-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina;

3-fluoro-5-[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;

6-(1H-indol-2-il)-N-{2-metoxi-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina;

4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propil}benzamida;

N-(2,3-dihidroxipropil)-4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzamida;

2-(4-{3-fluoro-5-[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil}piperazin-1-il)-N,N-dimetiletanamina;

4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-etil-N-(2-hidroxietil)benzamida;

3-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzamida,

N-[2-cloro-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

N-[2-cloro-5-metoxi-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

4-{[6-(5-cloro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,

N-[2-cloro-4-({4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

N-[2-cloro-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

N-[4-({4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}carbonil)-2-metilfenil]-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-ami-na,

N-[3-cloro-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

4-{[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,

3-metoxi-4-{[6-(5-metoxi-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,

4-{[6-(7-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,

4-{[6-(4-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,

2-[6-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]-1H-indol-4-ol,

4-[[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il](metil)amino]-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,

3-metoxi-4-{[6-(4-metoxi-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,

4-{[6-(6-cloro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,

4-{[6-(5-ciano-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,

3-metoxi-N-metil-4-{[6-(5-metil-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,

3-metoxi-N-metil-4-{[6-(6-metil-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,

N-[2-(dietilamino)etil]-2-fluoro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzamida,

N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

N-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

N-[4-({4-[3-(dimetilamino) propil]piperazin-1-il}carbonil)-3-metoxifenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

6-(6-metoxi-1H-indol-2-il)-N-[2-metoxi-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina,

6-(4-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[2-metoxi-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina,

N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

[1-(4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoil)azetidin-3-il]carbamato de terc-butilo,

N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metilbenzamida,

N-azetidin-3-il-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida,

N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

3-[(4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoil)amino]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo,

N-(1,2-dietilpirazolidin-4-il)-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida,

6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-(2-metoxi-4-{[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina,

6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-(2-metoxi-4-{[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina,

N-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

N-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

N-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(5-nitro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

6-(1H-indol-2-il)-N-{4-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}pirazin-2-amina,

N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(6-metoxi-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

6-(1H-indol-2-il)-N-{2-metoxi-4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina,

N-[4-(2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-ilcarbonil)-2-metoxifenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

6-(1H-indol-2-il)-N-(2-metoxi-4-{[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina,

N-(2-hidroxietil)-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida,

6-(1H-indol-2-il)-N-(2-metoxi-4-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina,

2-[4-(4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoil)piperazin-1-il]etanol,

4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-piperidin-3-ilbenzamida,

N-(4-{[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

acetato de 4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzamida,

acetato de 6-(1H-indol-2-il)-N-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina,

N-(4-{[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida,

4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida,

N-(4-{[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

2-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-5-(piperazin-1-ilcarbonil)fenol,

2-[6-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]-1H-indol-5-carboxamida,

N-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

2-{2-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenoxi}-N,N-dimetilace-tamida,

N-{2-(2-etoxietoxi)-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-6-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pirazin-2-amina,

N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pirazin-2-amina,

N-{5-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]piridin-2-il}-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,

6-(1H-indol-2-il)-N-{5-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]piridin-2-il}pirazin-2-amina,

6-(1H-indol-2-il)-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]pirazin-2-amina,

6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[6-(piperazin-1-ilcarbonil)piridin-3-il]pirazin-2-amina,

N-{5-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]piridin-2-il}-6-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pirazin-2-amina,

N-[5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-il]-5-(piperazin-1-ilcarbonil)piridin-2-amina,

5-(1H-indol-2-il)-N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}piridin-3-amina,

5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[4-(piperazin-1-il)carbonil)fenil]piridin-3-amina,

5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-{4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]fenil}piridin-3-amina,

5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[6-(piperazin-1-il)carbonil)piridin-3-il]piridin-3-amina, y

4-[6-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]benzamida.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para uso en terapia.

17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para uso en el tratamiento o profilaxis de obesidad, trastorno de alimentación, caquexia, diabetes melitus, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hiperglucemia, osteoartritis, cálculos, apnea del sueño, trastornos neurodegenerativos, cáncer, afecciones inflamatorias y diabetes tipo 2.

18. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con la actividad indeseada de cinasas MNK1 y/o MNK2, tal como obesidad, trastorno de alimentación, caquexia, diabetes melitus, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hiperglucemia, osteoartritis, cálculos, apnea del sueño, trastornos neurodegenerativos, cáncer, afecciones inflamatorias y diabetes tipo 2.

19. Una formulación farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15.

20. La formulación farmacéutica de la reivindicación 19, que comprende adicionalmente un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.


 

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