DERIVADOS N-AMIDA DE 8-AZABICICLO(3.2.1.)OCT-3-ILO COMO ANTAGONISTAS DE CCR1.

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en forma de la base libre,

una sal farmacéuticamente aceptable o una forma zwitteriónica del mismo donde * n es un número entero de 1 a 4 * m es un número entero de 1 a 3 * p es un número entero de 0 a 2 * cada uno de R1, R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado * Q representa un enlace directo o un grupo seleccionado entre -CONR9-, -OCONR9-, -NR9CONR10-, -NR9-, -NR9COO-, -O-, -SO2NR9- y -NR9CO- * cada uno de R9 y R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado * R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-4 lineal o ramificado que está no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado entre -COOH, fenilo o -SCH3 con la condición de que cuando m sea 2 ó 3, sólo un R4 sea como se ha definido anteriormente y el resto de R4 sean átomos de hidrógeno * cada uno de R5 y R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-4 lineal o ramificado o un grupo fenilo, o * R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-8 * cada uno de R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alcoxi C1-4 * A representa un grupo de fórmula (i) o (ii) **(Ver fórmula)** * D representa un enlace directo o un grupo seleccionado entre -O- y -CH2CH2- * R11 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado entre (a) alquilo C1-4 lineal o ramificado que está no sustituido o sustituido con un hidroxi, ciano, fenilo o un grupo -CONRaRb en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4, (b) hidroxi, fenoxi o alcoxi C1-4 lineal o ramificado, (c) nitro, (d) hidroxicarbonilo o alcoxicarbonilo C1-4 lineal o ramificado, (e) un grupo -NRcRd en el que Rc representa un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-4 lineal o ramificado y Rd representa un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-4 lineal o ramificado o un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, y átomos de halógeno, (f) un grupo -NHCORe en el que Re representa un grupo seleccionado entre -NH2, alquilo C1-4 lineal o ramificado que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor o -NH2, alquenilo C2-4 lineal o ramificado y grupos 3-piperidinilo, (g) un grupo -CONRcRf en el que Rc es como se ha definido anteriormente en este documento y Rf se selecciona entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo C1-4 lineal o ramificado y grupos 4-piperidinilo o Rc y Rf forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo piperidinilo que puede estar no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado entre -NH2, -CONH2-, -CH2NH2 y -CH2NHCOCF3, (h) un grupo -NHSO2Rg en el que Rg se selecciona entre el grupo compuesto por grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados y alquilfenilo C1-4 y (i) un grupo guanidino; * cada R12 representa independientemente un ciano, alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado, un átomo de halógeno o un grupo -CF3 * o R11 y uno de R12 forman un grupo metanodiol * q es un número entero de 0 a 2 * R13 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-4 lineal o ramificado * cada R14 representa independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno. con la condición de que el compuesto no sea 2-(4-fluorofenil)-N-(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-il)acetamida

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W06005129EP.

Solicitante: ALMIRALL, S.A.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: FERNANDEZ FORNER, MARIA, DOLORS, TERRICABRAS BELART,EMMA, LOZOYA TORIBIO,MARIA ESTRELLA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 2 de Septiembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D451/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 451/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano, aza-9 biciclo [3.3.1] nonano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano, p. ej. alcaloides del tropano o del granatano, escopolamina; Sus acetales cíclicos. › con heteroátomos directamente unidos en la posición 3 del sistema cíclico aza-8 biciclo [3.2.1] octano o en la posición 7 del sistema cíclico oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano.

Clasificación PCT:

  • A61K31/439 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • C07D451/04 C07D 451/00 […] › con heteroátomos directamente unidos en la posición 3 del sistema cíclico aza-8 biciclo [3.2.1] octano o en la posición 7 del sistema cíclico oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano.

Fragmento de la descripción:

Derivados N-amida de 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo como antagonistas de CCR1.

La presente invención se refiere a nuevos antagonistas de la interacción entre el receptor de quimioquina CCR1 y sus ligandos, incluyendo MIP-1a (CCL3).

Las quimioquinas son una gran familia de pequeñas proteínas (8-10KDa) sintetizadas por los leucocitos y células de tejido residentes que controlan el tráfico de leucocitos. Se dividen estructuralmente en cuatro clases: C, CC, CXC y CX3C, dependiendo de la posición relativa de sus residuos cisteína amino terminal. En la última década, se estableció claramente que las quimioquinas juegan un papel significativo en diversos procedimientos tales como desarrollo embriónico, defensa del huésped, vigilancia inmune, inflamación, angiogénesis, autoinmunidad y cáncer (Kunkel SL, Godessart N. Chemokines in autoimmunity: from pathology to therapeutics. Autoimm Rev 2002; 1 (6): 313-320).

Las quimioquinas ejercen su función biológica uniéndose a receptores expresados en la membrana celular. Los receptores de quimioquina se agrupan por sí mismos en las clases CR, CCR, CXCR o CX3CR, de acuerdo con las quimioquinas con las que se unen. Pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G (GPCR), que cruzan la membrana 7 veces y se acoplan a las proteínas G heterotriméricas. Tras la interacción receptor-ligando, las subunidades a y ß? se disocian y activan diferentes rutas de señalización intracelular, conduciendo a la movilización y activación celular.

El gen que codifica CCR1 humano se ha mapeado en el cromosoma 3p21, en un grupo con otros genes del receptor de quimioquina tales como CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR8, CCR9, XCR1 y CX3CR1. El receptor se expresa en leucocitos: monocitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, plaquetas, células T, células NK y células dendríticas, aunque no en células B, así como en células estromales (células endoteliales, condrocitos y osteoclastos).

La expresión del receptor depende del estado de diferenciación o activación celular. De esta manera, entre las células T, las células CD45RO+ expresan un mayor número de células CCR1 que células CD45RO-. La diferenciación de monocitos en macrófagos se realiza mediante una regulación positiva de CCR1 y una regulación negativa de CCR2. IL-10 regula positivamente CCR1 en monocitos mientras que la estimulación de TLR2 y TLR4 la regula negativamente. En las células dendríticas, las células inmaduras expresan altos niveles de CCR1. Después de la maduración, CCR1 se reemplaza por CCR7. IFN? y GM-CSF regulan positivamente la expresión de CCR1 sobre neutrófilos. IL-2, IL-4, IL-10 e IL-12 aumentan y la estimulación de TCR regula negativamente la expresión de CCR1 en las células T.

Se ha informado de que múltiples quimioquinas unen CCR1 con gran afinidad: CCL3, CCL3L1, CCL5, CCL6, CCL7, CCL9, CCL10, CCL14, CCL16, CCL23. La quimioquina CCL3/MIP-1a es con mucho el ligando más conocido de CCR1 y probablemente el más relevante in vivo. Los estudios de unión han determinado que tanto el dominio extracelular NH2-terminal como el tercer bucle extracelular del receptor contienen sitios de unión para CCL3.

Se ha informado de que CCL3 juega un papel diversas enfermedades que incluyen artritis reumatoide*, miositis, dermatitis atópica, leishmaniasis cutánea, asma alérgica*, fibrosis pulmonar*, sarcoidosis, bronquitis, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, esclerosis sistémica, infección por virus respiratorio*, Helicobacter Pylori, colitis ulcerosa, hepatitis/cirrosis alcohólica, rechazo a transplante de hígado, glomerulonefritis*, rechazo a transplante renal*, amiloidosis asociada con diálisis, sepsis*, aterosclerosis*, lupus eritematoso sistémico, síndrome coronario agudo, hipereosinofilia, infección por VIH, malaria, anemia aplásica, leucemia mieloide crónica, mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, esclerosis múltiple*, enfermedad de Alzheimer*, esquizofrenia, enfermedad maníaco-depresiva, meningitis bacteriana, enfermedad de Behcet, rechazo a transplante de corazón*. Como CCL3 puede unirse tanto a CCR1 como a CCR5, aquellas enfermedades en las que también se ha demostrado un papel para CCR1 se indican con un asterisco. (Véase Menten P, Wuyts A, Van Damme J. Macrophage inflammatory protein-1. Cytokine & Growth factor Reviews 2002; 13: 455-481)

El uso de antagonistas de moléculas pequeñas de receptores de quimioquina ha demostrado ser un enfoque válido para el tratamiento de afecciones inflamatorias en modelos animales.

El documento US 2004/063688 A1 se refiere a derivados de piperidina que son útiles como inhibidores potentes y selectivos de la unión de CCR3 al receptor CCR1.

El documento WO 03/080574 describe derivados de 8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-ilo para uso como moduladores de CCR, especialmente CCR5.

Actualmente se ha descubierto que ciertos derivados de N-amida de 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo son nuevos antagonistas potentes de CCR1 y que por lo tanto pueden usarse en el tratamiento o prevención de enfermedades propensas a una mejora por el antagonismo del receptor CCR1.

Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones o enfermedades patológicas propensas a mejorarse mediante el antagonismo de un receptor de quimioquina, en particular mediante el antagonismo del receptor CCR1.

De esta manera, la presente invención se refiere a nuevos derivados de N-amida de 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo de fórmula (I)


en forma de la base libre, una sal farmacéuticamente aceptable o una forma zwitteriónica de los mismos, donde

    • n es un número entero de 1 a 4
    • m es un número entero de 1 a 3
    • p es un número entero de 0 a 2
    • cada uno de R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado
    • Q representa un enlace directo o un grupo seleccionado entre -CONR9-, -OCONR9-, -NR9CONR10-, -NR9-, -NR9COO-, -O-, -SO2NR9- y -NR9CO-
    • cada uno de R9 y R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado
    • R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-4 lineal o ramificado que está no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado entre -COOH, fenilo o -SCH3 con la condición de que cuando m sea 2 ó 3, sólo un R4 sea como se ha definido anteriormente y que el resto de R4 sean átomos de hidrógeno
    • cada uno de R5 y R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-4 lineal o ramificado o un grupo fenilo, o
    • R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-8
    • R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alcoxi C1-4
    • A representa un grupo de fórmula (i) o (ii)

    • D representa un enlace directo o un grupo seleccionado entre -O- y -CH2CH2-
    • R11 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado entre (a) alquilo C1-4 lineal o ramificado que está no sustituido o sustituido con un hidroxi, ciano, fenilo o un grupo -CONRaRb en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4, (b) hidroxi, fenoxi o alcoxi...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)


en forma de la base libre, una sal farmacéuticamente aceptable o una forma zwitteriónica del mismo donde

    • n es un número entero de 1 a 4
    • m es un número entero de 1 a 3
    • p es un número entero de 0 a 2
    • cada uno de R1, R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado
    • Q representa un enlace directo o un grupo seleccionado entre -CONR9-, -OCONR9-, -NR9CONR10-, -NR9-, -NR9COO-, -O-, -SO2NR9- y -NR9CO-
    • cada uno de R9 y R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado
    • R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-4 lineal o ramificado que está no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado entre -COOH, fenilo o -SCH3 con la condición de que cuando m sea 2 ó 3, sólo un R4 sea como se ha definido anteriormente y el resto de R4 sean átomos de hidrógeno
    • cada uno de R5 y R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-4 lineal o ramificado o un grupo fenilo, o
    • R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-8
    • cada uno de R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alcoxi C1-4
    • A representa un grupo de fórmula (i) o (ii)

    • D representa un enlace directo o un grupo seleccionado entre -O- y -CH2CH2-
    • R11 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado entre (a) alquilo C1-4 lineal o ramificado que está no sustituido o sustituido con un hidroxi, ciano, fenilo o un grupo -CONRaRb en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4, (b) hidroxi, fenoxi o alcoxi C1-4 lineal o ramificado, (c) nitro, (d) hidroxicarbonilo o alcoxicarbonilo C1-4 lineal o ramificado, (e) un grupo -NRcRd en el que Rc representa un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-4 lineal o ramificado y Rd representa un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-4 lineal o ramificado o un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, y átomos de halógeno, (f) un grupo -NHCORe en el que Re representa un grupo seleccionado entre -NH2, alquilo C1-4 lineal o ramificado que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor o -NH2, alquenilo C2-4 lineal o ramificado y grupos 3-piperidinilo, (g) un grupo -CONRcRf en el que Rc es como se ha definido anteriormente en este documento y Rf se selecciona entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo C1-4 lineal o ramificado y grupos 4-piperidinilo o Rc y Rf forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo piperidinilo que puede estar no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado entre -NH2, -CONH2-, -CH2NH2 y -CH2NHCOCF3, (h) un grupo -NHSO2Rg en el que Rg se selecciona entre el grupo compuesto por grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados y alquilfenilo C1-4 y (i) un grupo guanidino;
    • cada R12 representa independientemente un ciano, alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado, un átomo de halógeno o un grupo -CF3
    • o R11 y uno de R12 forman un grupo metanodiol
    • q es un número entero de 0 a 2
    • R13 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-4 lineal o ramificado
    • cada R14 representa independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno.

con la condición de que el compuesto no sea 2-(4-fluorofenil)-N-(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-il)acetamida.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Q representa un grupo seleccionado entre -CONR9-, -O- y -NR9CO-.

3. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que n es 1.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que cada R1 representa independientemente un átomo de hidrógeno y R2 se selecciona entre átomos de hidrógeno y grupos metilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que R9 es un átomo de hidrógeno.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que cada R4 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que cada uno de R5 y R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que A representa un grupo de fórmula (i) y R11 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado entre (a) metilo que está sustituido con un grupo -CONRaRb en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4, (b) hidroxilo o fenoxi, (c) nitro, (d) metoxicarbonilo, (e) un grupo -NHRd en el que Rd representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo fenilo que está sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, y átomos de halógeno, (f) un grupo -NHCORe en el que Re representa un grupo seleccionado entre -NH2, -CF3 y alquilo C1-4 lineal que está no sustituido o sustituido con un grupo -NH2, (g) un grupo -CONHRf en el que Rf se selecciona entre átomos de hidrógeno, grupos metilo y 4-piperidinilo o Rc y Rf forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo piperidinilo que puede estar no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado entre -NH2, -CONH2 y -CH2NH2, (h) un grupo -NHSO2Rg en el que Rg se selecciona entre el grupo compuesto por grupos metilo y metilfenilo y (i) un grupo guanidino.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que Q representa un átomo de oxígeno, A representa un grupo de fórmula (i), q es 1 ó 2 y R11 representa un grupo seleccionado entre (a) metilo que está sustituido con un grupo -CONRaRb en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados, (e) un grupo -NRcRd en el que Rc representa un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-4 lineal o ramificado y Rd representa un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-4 lineal o ramificado o un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, y átomos de halógeno, (f) un grupo -NHCORe en el que Re representa un grupo seleccionado entre -NH2, alquilo C1-4 lineal o ramificado que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor o -NH2, alquenilo C1-4 lineal o ramificado y grupos 3-piperidinilo, (g) un grupo -CONRcRf en el que Rc es como se ha definido anteriormente en este documento y Rf se selecciona entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo C1-4 lineal o ramificado y 4-piperidinilo o Rc y Rf forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo piperidinilo que puede estar no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado entre -NH2, -CONH2, -CH2NH2 y -CH2NHCOCF3, (h) un grupo -NHSO2Rg en el que Rg se selecciona entre el grupo compuesto por grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados y alquilfenilo C1-4 y (i) un grupo guanidino.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que cada R12 representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo -CF3.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que q es un número entero de 0 a 1.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que A representa un grupo de fórmula (ii) y R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 ó 13 en el que A representa un grupo de fórmula (ii) y R14 representa un átomo de hidrógeno o cloro.

15. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que la aminotropina tiene una configuración endo.

16. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que es uno de:

5-cloro-2-(3-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-3-oxopropoxi)-N-metilbenzamida

3-(4-cloro-2-ureidofenoxi)-N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propanamida

5-cloro-2-(4-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-4-oxobutoxi)-N-metilbenzamida

N1-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N3-(3-clorofenil)malonamida

2-(4-cloro-2-ureidofenoxi)-N-((3-endo)-8-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)acetamida

5-cloro-2-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetoxi)-N-metilbenzamida

2-(4-bromo-2-ureidofenoxi)-N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)acetamida

2-(5-cloro-2-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetoxi)fenil)-N-metilacetamida

2-(2-(2-amino-2-oxoetil)-4-clorofenoxi)-N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)acetamida

2-(5-cloro-2-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetoxi)fenil)-N,N-dimetilacetamida

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(4-fluoro-2-ureidofenoxi)acetamida

2-(4-cloro-2-ureidofenoxi)-N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)acetamida

5-cloro-2-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetoxi)benzamida

2-(2-acetamido-4-clorofenoxi)-N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)acetamida

N-((1-(5-cloro-2-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetoxi)benzoil)piperidin-3-il)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida

2-(2-(3-(aminometil)piperidin-1-carbonil)-4-clorofenoxi)-N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)acetamida

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(4-clorofenilamino)acetamida

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(3-clorofenilamino)acetamida

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(2-(hidroximetil)fenoxi)acetamida

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(4-metil-2-(metilamino)fenoxi)acetamida

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(4-clorofenoxi)acetamida

N-(2-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetoxi)-5-metilfenil)acrilamida

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(4-metil-2-nitrofenoxi)acetamida

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(3-cianofenoxi)acetamida

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(3-clorofenoxi)acetamida

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(4-fluoro-2-nitrofenoxi)acetamida

4-acetamido-5-cloro-2-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetoxi)benzoato de metilo

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(2-cianofenoxi)acetamida

2-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetoxi)benzamida

2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-iloxi)-N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)acetamida

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-aza-biciclo[3,2,1]octan-3-il)-2-(2-nitrofenoxi)acetamida

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(2-metoxifenoxi)acetamida

5-cloro-2-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetoxi)-N-(piperidin-4-il)benzamida

2-(2-(4-aminopiperidin-1-carbonil)-4-clorofenoxi)-N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)acetamida

1-(5-cloro-2-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetoxi)benzoil)piperidin-3-carboxamida

5-cloro-2-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetoxi)-N,N-dimetilbenzamida

ácido 5-cloro-2-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetoxi)benzoico

2-(4-cloro-2-nitrofenoxi)-N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)acetamida

5-cloro-2-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetoxi)benzoato de metilo

2-(2-amino-4-clorofenoxi)-N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)acetamida

2-amino-N-(5-cloro-2-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetoxi)fenil)acetamida

3-amino-N-(5-cloro-2-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetoxi)fenil)propanamida

N-(5-cloro-2-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetoxi)fenil)piperidin-3-carboxamida

N-(5-cloro-2-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetoxi)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida

2-(4-cloro-2-(metilsulfonamido)fenoxi)-N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)acetamida

2-(4-cloro-2-guanidinofenoxi)-N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)acetamida

2-(4-cloro-2-ureidofenoxi)-N-((3-exo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)acetamida

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(3-clorofenil)acetamida

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetamida

3-cloro-N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)benzamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-2-(4-metilfenilsulfonamido)benzamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-1-(4-clorofenil)ciclopentanocarboxamida

2,7-dicloro-N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-9H-xanteno-9-carboxamida

5-cloro-N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-2-ureidobenzamida

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(3-(3-clorofenil)ureido)acetamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-2-fenoxibenzamida

N-(2-(((3-endo)-8-((4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amino)-2-oxoetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-carboxamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-9-metil-9H-fluoreno-9-carboxamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-2,2-difenilacetamida

2-amino-N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)benzamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-9-metil-9H-xanteno-9-carboxamida

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetamido)acetamida

N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(2-(3-clorofenil)acetamido)acetamida

N-(3-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-3-oxopropil)-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-N-metil-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzamida

3-bromo-N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)benzamida

5-cloro-N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-2-metoxibenzamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-3-fluorobenzamida

5-cloro-N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-2-metoxi-4-(metilamino)benzamida

3,4-dicloro-N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)benzamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)benzamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-3-metilbenzamida

2,5-dicloro-N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)benzamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-3-metoxibenzamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-3-(hidroxi(fenil)metil)benzamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-3-(cianometil)benzamida

5-cloro-N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-4-(dimetilamino)-2-metoxibenzamida

3-cloro-N-(3-((3-exo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-3-oxopropil)benzamida

3-cloro-N-((R)-1-((3-exo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzamida

N-(2-((3-exo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-N-metil-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzamida

ácido (R)-3-(3-clorobenzamido)-4-((3-exo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-4-oxobutanoico

N-((S)-1-((3-exo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzamida

3-cloro-N-((S)-1-((3-exo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzamida

3-cloro-N-(2-((3-exo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-N-metilbenzamida

N-((S)-1-((3-exo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzamida

N-((S)-1-((3-exo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-4-(metiltio)-1-oxobutan-2-il)-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzamida

N-(3-((3-exo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-3-oxopropil)-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzamida

N-((S)-1-((3-exo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzamida

3-cloro-N-(2-((3-endo)-8-(3,4-diclorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)benzamida

3-cloro-N-(2-((3-endo)-8-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)benzamida

N-(2-((3-endo)-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-3-clorobenzamida

3-cloro-N-(2-((3-endo)-8-(2,4-diclorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)benzamida

3-cloro-N-(2-((3-endo)-8-(1-(4-clorofenil)etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)benzamida

3-cloro-N-(2-((3-endo)-8-(1-(4-clorofenil)propil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)benzamida

3-cloro-N-(2-oxo-2-((3-endo)-8-(3-fenilpropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)etil)benzamida

N-(2-((3-endo)-8-(3,4-diclorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzamida

N-(2-((3-endo)-8-(2,4-diclorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-metoxibencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-2-hidroxibenzamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-2-(fenilamino)benzamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-9H-xanteno-9-carboxamida

2-(3,5-bis(trifluorometil)fenilsulfonamido)-N-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)acetamida

3-cloro-N-((S)-1-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzamida

3-cloro-N-(3-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-3-oxopropil)benzamida

ácido (R)-3-(3-clorobenzamido)-4-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-4-oxobutanoico

3-cloro-N-((R)-1-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzamida

ácido (R)-3-(3-clorobenzamido)-4-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-4-oxobutanoico

N-(2-((3-endo)-8-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzamida

N-(2-((3-exo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzamida

N-(2-((3-exo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida

3-cloro-N-(2-((3-exo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)benzamida

N-(2-((3-endo)-8-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino)-2-oxoetil)-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzamida.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso en el tratamiento de una afección o enfermedad patológica propensa a mejorar por el antagonismo del receptor CCR1.

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección patológica en el que la afección o enfermedad patológica es artritis reumatoide, asma alérgica, fibrosis pulmonar, infección por virus respiratorio, glomerulonefritis, rechazo a trasplante renal, sepsis, aterosclerosis, lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer o rechazo a trasplante de corazón.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad patológica propensa a mejorar mediante el antagonismo del receptor CCR1.

21. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 en el que la afección o enfermedad patológica es artritis reumatoide, asma alérgica, fibrosis pulmonar, infección por virus respiratorio, glomerulonefritis, rechazo a trasplante renal, sepsis, aterosclerosis, lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer o rechazo a trasplante de corazón.

22. Un producto de combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16; y otro compuesto seleccionado entre (a) metotrexato, (b) leflunomida, (c) sulfasalazina, (d) hidroxicloroquina, (e) azatioprina, (f) sales de oro, (h) antagonistas de los receptores de quimioquinas CCR2 a CCR10, (i) antagonistas de los receptores de quimioquinas CXCR1 a CXCR6, (j) antagonistas de los receptores de quimioquinas XCR1, XCR2 o CX3CR1, (k) anticuerpos monoclonales anti-TNF, (l) antagonistas solubles de receptores TNF, (m) Abatacept, (n) anticuerpos anti-CD20, (o) anticuerpos anti-IL-6R, (p) inhibidores de PDE4, (q) inhibidores de p38 MAPK, (r) inhibidores de MAPKAP-K2, (s) antagonistas de los receptores P2X7, (t) ligandos de los receptores de interferón beta, (u) acetato de glatiramer y (v) anticuerpos anti-IL-12 para uso simultáneo, separado o secuencial.


 

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