DERIVADOS DE PIRIMIDINA, TRIAZINA Y PIRAZINA COMO RECEPTORES DE GLUTAMATO.
Compuestos de la fórmula general: **(Ver fórmula)** en donde R1 significa nitro o ciano;
R2 significa hidrógeno, alquilo (C1-C7) o -NHR10; y R10 significa hidrógeno, alquilo (C1-C7), -(CH2)n-OR11, -(CH2)p-cicloalquilo (C3-C6), -(CH2)m-NHC( O)O-alquilo (C1-C7), o (CH2)p-piridilo; y R11 significa hidrógeno o alquilo (C1-C7); R3 significa hidrógeno, alquilo (C1-C7), fluoro, hidroxi, alcoxi (C1-C7), alquiltio (C1-C7), ciano o nitro; R4 significa hidrógeno o fluoro; **(Ver fórmula)** significa: **(Ver fórmula)** en donde R5 significa hidrógeno, alquilo (C1-C7), alquenilo (C1-C7), -(CH2)m-OR11, fluoro-alquilo (C1-C7) o -(CH2)n-CN; R6 significa alquilo (C1-C7), halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C7), alquiltio (C1-C7), -O-(CH2)m-OR11, -Ofluoro- alquilo (C1-C7), o -NHR12; y R12 significa alquilo (C1-C7), -(CH2)m-OR11, -(CH2)p-ciclo-alquilo (C3-C6) o -(CH2)p-piridilo; R7 significa hidrógeno, alquilo (C1-C7) O fenilo; R8 significa hidrógeno, alquilo (C1-C7) o fenilo; Z significa: **(Ver fórmula)** en donde: R9 significa hidrógeno, hidroxi o ciano; m es independientemente uno de otro, en cada caso, 2, 3, 4, 5 o 6; n es independientemente uno de otro, en cada caso, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y p es independientemente uno de otro, en cada caso, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; así como también sus sales farmacéuticamente aceptables
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0205788EP.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124,4070 BASEL.
Inventor/es: MUTEL, VINCENT, BINGGELI, ALFRED, MAERKI, HANS-PETER, WOSTL, WOLFGANG, WILHELM, MAURICE, MASQUELIN,THIERRY.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 11 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D239/47 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o azufre, p. ej. citosina.
- C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
- C07D239/50 C07D 239/00 […] › Tres átomos de nitrógeno.
- C07D241/26 C07D […] › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › con átomos de nitrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D253/075 C07D […] › C07D 253/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por C07D 251/00. › Dos heteroátomos, en posición 3 y 5.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
Clasificación PCT:
- A61K31/4995 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirazinas o piperazinas que forman parte de un sistema cíclico puenteado.
- A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D239/46 C07D 239/00 […] › Varios átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
- C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
- C07D239/50 C07D 239/00 […] › Tres átomos de nitrógeno.
- C07D241/26 C07D 241/00 […] › con átomos de nitrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D253/06 C07D 253/00 […] › Triazinas-1,2,4.
- C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
Clasificación antigua:
- A61K31/4995 A61K 31/00 […] › Pirazinas o piperazinas que forman parte de un sistema cíclico puenteado.
- A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
- A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D239/46 C07D 239/00 […] › Varios átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
- C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
- C07D239/50 C07D 239/00 […] › Tres átomos de nitrógeno.
- C07D241/26 C07D 241/00 […] › con átomos de nitrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D253/06 C07D 253/00 […] › Triazinas-1,2,4.
- C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
Fragmento de la descripción:
Derivados de pirimidina, triazina y pirazina como receptores de glutamato.
La presente invención se refiere a derivados de pirimidina, triazina y pirazina de la fórmula general:
en donde
significa:
en donde
en donde:
así como también sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se ha hallado ahora que los compuestos de fórmula general I son antagonistas de los receptores de glutamato metabotrópicos.
En el sistema nervioso central (CNS) la transmisión de los estímulos tiene lugar por la interacción de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neuroreceptor.
El ácido L-glutámico, el neurotransmisor más común en el CNS, tiene un rol critico en un gran número de procesos fisiológicos. Los receptores de estímulos glutamatodependientes se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal forma canales de iones controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de los receptores acoplados a la proteína G.
Actualmente, se conocen ocho diferentes miembros de estos mGluRs y de éstos, algunos aún tienen sub-tipos. En base a los parámetros estructurales, los caminos de señalización de segundo mensajero diferentes y la diferente afinidad con respecto a los compuestos químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores pueden ser subdivididos en tres subgrupos:
mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de los receptores de glutamato metabotrópicos que pertenecen al primer grupo pueden ser usados para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos estos como epilepsia, apoplejía, dolor crónico y agudo, psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficit de la memoria.
Otras indicaciones que se pueden tratar en este contexto son función cerebral restringida causada por operaciones de bypass o transplantes, pobre suministro de sangre al cerebro, lesiones de la médula espinal, lesiones craneanas, hipoxia causada por embarazo, paro cardíaco e hipoglicemia. Otras indicaciones que se pueden tratar son corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos, así como también condiciones que llevan a funciones con deficiencia de glutamato, estos como por ejemplo, espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión.
Objetos de la presente invención son compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y su uso como sustancias farmacéuticamente activas. Los métodos para la preparación de las sustancias arriba mencionadas y los medicamentos basados en compuestos de acuerdo con la invención y su producción, también son objetos de la presente invención, así como también el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en el control o la prevención de enfermedades del tipo arriba mencionado, y, respectivamente, para la producción de medicamentos correspondientes.
Los compuestos preferidos de fórmula I dentro del alcance de la presente invención son aquellos que tienen la fórmula general:
en donde:
Reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula general:
en donde
significa:
en donde
en donde:
así como también sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula general:
en donde R1 a R5 y Z tienen los significados como se definieron en la reivindicación 1, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula Ia de conformidad con la reivindicación 2, en donde:
R1, R4 y R5 tienen los significados como se definieron en la reivindicación 1;
R2 significa alquilo (C1-C7) o
R3 significa hidrógeno o fluoro; y
Z tiene los significados como se definieron en la reivindicación 1, en donde R9 es hidrógeno.
4. Compuestos de fórmula Ia de conformidad con la reivindicación 3, en donde R3 es hidrógeno y R5 significa alquilo (C1-C7), -(CH2)m-OR11, o
5. Compuestos de fórmula Ia de conformidad con la reivindicación 4, los cuales se eligen entre el grupo que consiste en:
6-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-pirimidin-4-ona,
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metil-5-nitro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-pirimidin-4-ona,
2-metil-5-nitro-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-pirimidin-4-ona,
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-3-(2-hidroxi-etil)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona,
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-3-(2-metoxi-etil)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona, y
3-etil-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona.
6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula general:
en donde R1 a R4, R6 y Z tienen los significados como se definieron en la reivindicación 1, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula Ib de conformidad con la reivindicación 6, en donde R1 y R4 tienen los significados como se definieron en la reivindicación 1;
8. Compuestos de fórmula Ib, de conformidad con la reivindicación 7, en donde:
9. Compuestos de fórmula Ib de conformidad con la reivindicación 8, los cuales se eligen entre el grupo que consiste de:
2-(ciclopropilmetil-amino)-4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo,
4-(4-fenil-piperidin-1-il)-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-5-carbonitrilo,
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-(ciclopropilmetil-amino)-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-ciclopropilamino-4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo,
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-(2-hidroxi-etilamino)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-(ciclopropilmetil-amino)-4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-(ciclopropilmetil-amino)-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo,
4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-ciclopropilamino-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo,
2-ciclopropilamino-4-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-(hidroxi-etilamino)-4-(4-fenil-piperidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-5-carbonitrilo,
4-cloro-2-(2-hidroxi-etilamino)-6-(4-fenil-piperidin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo,
2-{6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-iloxi}-etanol y
2,4-bis-ciclopropilamino-6-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo.
10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula general:
en donde R1 a R4, R7 y Z tienen los significados como se definieron en la reivindicación 1, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos de fórmula Ic de conformidad con la reivindicación 10, en donde R1 y R4 tienen los significados como se definieron en la reivindicación 1;
R2 significa alquilo (C1-C7) o
R3 significa hidrógeno o fluoro;
Z tiene los significados como se definieron en la reivindicación 1, en donde R9 es hidrógeno; y
R7 significa alquilo (C1-C7) o fenilo.
12. Compuestos de fórmula Ic de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R2 significa alquilo (C1-C7) y R3 significa hidrógeno.
13. Compuestos de fórmula Ic de acuerdo con la reivindicación 12, los cuales se eligen entre el grupo que consiste en:
4-(4-fluoro-fenil)-6'-metil-5'-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo,
5'-etil-4-(4-fluoro-fenil)-6'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo,
6'-etil-4-(4-fluoro-fenil)-5'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo,
6-etil-5-metil-3-(4-fenil-piperidin-il)-pirazin-2-carbonitrilo,
5-etil-6-metil-3-(4-fenil-piperidin-il)-pirazin-2-carbonitrilo,
6-etil-5-metil-3-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-il)-pirazin-2-carbonitrilo,
5-etil-6-metil-3-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-il)-pirazina-2-carbonitrilo,
5'-etil-6'-metil-4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo, o
6'-etil-5'-metil-4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo.
14. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula general:
en donde R1 a R4, R8 y Z tienen los significados como se definieron en la reivindicación 1, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables.
15. Compuestos de fórmula Id de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R1 y R4 tienen los significados como se definieron en la reivindicación 1;
R2 significa alquilo (C1-C7),
R3 significa hidrógeno o fluoro;
Z tiene los significados como se definieron en la reivindicación 1, en donde R9 es hidrógeno; y
R6 significa alquilo (C1-C7).
16. Compuestos de fórmula Id de conformidad con la reivindicación 15, los cuales se eligen entre el grupo que consiste en:
5'-etil-4-(4-fluoro-fenil)-6'-metil-4'-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo, o
6'-etil-4-(4-fluoro-fenil)-5'-metil-4'-oxi-3,4,5,6,-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo.
17. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula general:
en donde R1 a R4 y Z tienen los significados como se definieron en la reivindicación 1, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables.
18. Compuestos de fórmula Ie de conformidad con la reivindicación 17, en donde R1 y R4 tienen los significados como se definieron en la reivindicación 1;
R2 significa
R3 significa hidrógeno y
Z tiene los significados como se definieron en la reivindicación 1, en donde R9 es hidrógeno.
19. Un compuesto de fórmula Ie de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque es 3-(2-hidroxi-etilamino-5-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo.
20. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, así como también de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, cuyo procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en donde R13 significa halógeno, con un compuesto de fórmula:
para obtener un compuesto de fórmula:
en donde R1 a R5 y Z tienen los significados como se definieron en la reivindicación 1,
y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula Ia en una sal farmacéuticamente aceptable; o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en donde R6 y R13 significan halógeno, con un compuesto de fórmula:
y, si se desea, substituir el halógeno de R6 con los nucleófilos respectivos para obtener un compuesto de fórmula:
en donde R1 a R4, R6 y Z tienen los significados como se definieron en la reivindicación 1,
y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula Ib en una sal farmacéuticamente aceptable; o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en donde R13 significa halógeno, con un compuesto de fórmula:
para obtener un compuesto de fórmula:
en donde R1 a R4, R7 y Z tienen los significados como se definieron en la reivindicación 1,
y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula Ic en una sal farmacéuticamente aceptable; o
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en donde R13 significa halógeno, con un compuesto de fórmula:
para obtener un compuesto de fórmula
en donde R1 a R4, R8 y Z tienen los significados como se definieron en la reivindicación 1,
y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula Id en una sal farmacéuticamente aceptable; o
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en donde R13 significa halógeno, con un compuesto de fórmula:
y sustituir el grupo tiometilo con los nucleófilos respectivos para obtener un compuesto de fórmula:
en donde R21 significa
y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula Ie-1 en una sal farmacéuticamente aceptable; o
f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en donde R22 significa alquilo (C1-C7) y R13 significa halógeno con un compuesto de fórmula:
para obtener un compuesto de fórmula:
en donde R22 significa alquilo (C1-C7) y R1, R2, R4 y Z tienen los significados como se definieron en la reivindicación 1,
y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula Ie en una sal farmacéuticamente aceptable.
21. Compuestos de fórmula 1 de conformidad con las reivindicaciones 1 a 19, cuando se preparan de conformidad con un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20.
22. Un medicamento que comprende un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, así como también sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y excipientes farmacéuticamente aceptables.
23. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 22, para el control o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos.
24. Compuestos de fórmula I de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables para usarse en el control o la prevención de enfermedades.
25. El uso de compuestos de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 19, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos para el control o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos.
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