Compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)

Derivados de pirazinona sustituidos para uso como medicamento.

La presente invención se refiere a derivados de pirazinona sustituidos que tienen actividad antagonista selectiva del adrenoceptor a_2C. Algunos compuestos exhiben también actividad 5-HTT moderada. La misma se refiere adicionalmente a su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamento, especialmente para el tratamiento de trastornos del Sistema Nervioso Central.

Antecedentes de la invención

Los receptores adrenérgicos forman la interfaz entre las catecolaminas endógenas epinefrina y norepinefrina y un amplio conjunto de células diana en el cuerpo que median los efectos biológicos del sistema nervioso simpático. Los mismos se dividen en tres subcategorías principales, a₁, a₂ y ß. Hasta la fecha, se han clonado nueve subtipos de receptores adrenérgicos distintos a partir de varias especies: a_1A, a_1B, a_1C, a_2A, a_2B, a_2C, ß₁, ß₂ y ß₃ (Hieble, J. P. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3415-3444). Los ligandos a₂ disponibles tienen sólo una selectividad marginal de subtipo. Un factor de complicación es que los ligandos de los adrenoceptores a₂ que son imidazoles o imidazolinas, se fijan también con afinidad moderada a alta a los sitios de fijación de imidazolina no adrenoceptores.

Los tres subtipos de adrenoceptores a₂ comparten muchas propiedades comunes. Se trata de receptores acoplados a proteína G con siete dominios transmembranales de la subfamilia de fijación de aminas. Los tres subtipos están acoplados al sistema de señalización Gi/o, inhibiendo la actividad de la adenilato-ciclasa, la apertura de los canales de Ca²⁺ con compuertas de voltaje y la apertura de los canales K⁺. Los tres receptores son codificados por genes distintos (Bylund, D.B., et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46, 121-136 y Hieble, J. P. et al., Pharmacol. Commun. 1995, 6, 91-97), localizados en diferentes cromosomas; en los humanos, el gen para a_2A se encuentra en el cromosoma 10, el gen a_2B en el cromosoma 2 y el gen a_2C en el cromosoma 4. Los subtipos están bien conservados entre las especies de mamíferos. En las ratas y los ratones, sin embargo, existe una sustitución de un solo aminoácido que reduce la afinidad del adrenoceptor a_2A de roedor para los antagonistas a₂ clásicos, yohimbina y rauwolscina. El consenso general es que este subtipo de adrenoceptor, denominado a_2D, representa el homólogo de roedor del subtipo a_2A humano.

Los subtipos de adrenoceptores a₂ están distribuidos diferencialmente en células y tejidos, dotando claramente a los receptores con funciones fisiológicas y perfiles de actividad farmacológica diferentes. Las diferentes regiones reguladoras en los genes receptores y las diferentes estructuras de proteínas confieren también propiedades reguladoras diferentes a los tres receptores, tanto en lo que respecta a la síntesis de los receptores como a sucesos posteriores a la traducción.

Los receptores a₂-adrenérgicos se caracterizaron inicialmente como receptores presinápticos que sirven como partes de un bucle de realimentación negativo para regular la liberación de norepinefrina. Pronto se vio que los adrenoceptores a₂ no están restringidos a localizaciones presinápticas, sino que tienen también funciones post-sinápticas. El adrenoceptor a_2A es el receptor presináptico inhibidor principal (autorreceptor) que regula la liberación de norepinefrina por las neuronas simpáticas como parte de un bucle de realimentación. Se encontró que el adrenoceptor a_2C funciona como un regulador presináptico adicional en todos los tejidos nerviosos centrales y periféricos investigados. Sin embargo, las contribuciones relativas de los receptores a_2A y a_2C diferían entre los nervios centrales y periféricos, siendo el subtipo a_2C más prominente en las terminales de los nervios simpáticos que en las neuronas adrenérgicos centrales (Philipp, M. et al. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comput. Physiol. 2002, 283, R287-R295 y Kable, J. W. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 1-7). El adrenoceptor a_2C es particularmente adecuado para controlar la liberación de neurotransmisores a frecuencias de potencial de acción bajas. En contraste, el adrenoceptor a_2A parece operar fundamentalmente a frecuencias de estimulación altas en los nervios simpáticos y puede ser responsable por tanto de controlar la liberación de norepinefrina durante la activación máxima simpática (Bucheler, M. M. et al., Neuroscience 2002, 109, 819-826). Los adrenoceptores a_2B están localizados en las células post-sinápticas para mediar los efectos de las catecolaminas liberadas por los nervios simpáticos, v.g., la vasoconstricción. Los receptores a₂-adrenérgicos no sólo inhiben la liberación de sus propios neurotransmisores sino que regulan también la exocitosis de cierto número de otros neurotransmisores en el sistema nervioso central y periférico. En el cerebro, los adrenoceptores a_2A y a_2C pueden inhibir la liberación de dopamina en los ganglios basales así como la secreción de serotonina en rodajas de hipocampo o córtex cerebral de los ratones. En contraste, el efecto inhibidor de los agonistas de los adrenoceptores a₂ sobre la motilidad gastrointestinal estaba mediado exclusivamente por el subtipo a_2A. Parte de las diferencias funcionales entre los receptores a_2A y a_2C puede explicarse por sus distintos patrones de localización subcelular. Cuando se expresan en fibroblastos de rata, los adrenoceptores a_2A y a_2B están direccionados a la membrana plasmática. Una vez estimulados con el agonista, solamente los adrenoceptores a_2B se internalizan de modo reversible en los endosomas. Los adrenoceptores a_2C están localizados fundamentalmente en un compartimiento de la membrana intracelular, desde el cual los mismos pueden translocarse a la superficie celular después de exposición a temperatura baja (véase entre otros Docherty J. R. et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 361, 1-15).

El establecimiento de ratones manipulados genéticamente que carecen de o sobreexpresan subtipos de adrenoceptores a₂ ha proporcionado información importante acerca de la comprensión de las funciones específicas de subtipo (McDonald, M. et al., Trends Pharmacol. Sci. 1997, 18, 211-219). El examen del fenotipo de estas variedades de ratones demostró que el subtipo a_2A es responsable de la inhibición de la liberación de neurotransmisores por los nervios simpáticos centrales y periféricos y de la mayoría de los efectos mediados centralmente de los agonistas a₂. El subtipo a_2B es fundamentalmente responsable de las respuestas hipertensivas periféricas iniciales suscitadas por los agonistas a₂ y toma parte en la hipertensión inducida por la sal (Link et al., Science, 1996, 273, 803-805 y Makaritsis, K.P. et al., Hypertension 1999, 33, 14-17).

La clarificación del papel fisiológico del subtipo a_2C resultó más difícil. A pesar de una distribución bastante amplia en el CNS, su papel no parecía crítico en la mediación de los efectos cardiovasculares de los agonistas a₂ no selectivos. Se ha sugerido su participación en la hipotermia inducida por la dexmedetomidina y en la hiperlocomoción inducida por D-anfetamina (Rohrer D.K. et al. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38, 351-373). Otra respuesta potencialmente importante mediada por el adrenoceptor a_2C es la constricción de las arterias cutáneas, que conduce a una reducción en el flujo sanguíneo cutáneo (Chotani, M.A. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004, 286, 59-67). Estudios recientes realizados sobre ratones doblemente silenciados han sugerido que el adrenoceptor a_2C se expresa también al nivel presináptico donde, junto con a_2A, participa activamente en el control de la liberación de neurotransmisores. Mientras que el adrenoceptor a_2A es particularmente eficiente a frecuencias de estimulación altas, el adrenoceptor a_2C actúa más bien a frecuencias de estimulación bajas. Además, se ha sugerido que el subtipo A_2C participa en la modulación del comportamiento motor y los procesos de la memoria (Bjorklund,...

1. Compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en donde:

A¹, A² son cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de nitrógeno o de carbono; con la salvedad de que A¹ y A² no son simultáneamente un átomo de carbono;

Z¹, Z² son cada uno, independientemente uno de otro, un enlace covalente o N-R⁴; en donde R⁴ se selecciona del grupo de hidrógeno, (C₁-₃)alquilo, arilo y aril(C_1-3)alquilo;

n es un número entero igual a cero, 1, 2 o 3;

R⁵ se selecciona del grupo de hidrógeno y halo;

P es un radical seleccionado del grupo de fenilo, bifenilo, 1,1-difenilmetilo y benciloxifenilo;

X² es un enlace covalente, un radical hidrocarbonado (C_1-8) saturado o insaturado, en donde una o más unidades bivalentes -CH₂- pueden estar reemplazadas opcionalmente por una unidad bivalente fenilo respectiva; y en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un radical seleccionado del grupo de oxo; (C_1-3)alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di((C_1-3)alquil)amino; carboxilo; y tio;

Q² es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; -NR¹R²; Pir; -OR^3a; SR^3b; SO₂R^3c; arilo; y Het; en donde dos radicales -OR^3a pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -O-(CH₂)₅-O- en donde s es un número entero igual a 1, 2 o 3;

R¹ y R² son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo; diarilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarbonilalquilo; alquenilcarbonilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; arilalquilsulfonilo; arilalquenilsulfonilo; Het-sulfonilo; arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo; Het; Het-alquilo; Het-alquilcarbonilo; Het-carbonilo; Het-carbonilalquilo; alquil-NR^aR^b; carbonil-NR^aR^b; carbonilalquil-NR^aR^b; alquilcarbonil-NR^aR^b; y alquilcarbonilalquil-NR^aR^b; en donde R^a y R^b se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y alquil-NR^cR^d, en donde R^c y R^d son cada uno independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo;

Pir es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X², seleccionado del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; y 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 radicales seleccionados del grupo de hidroxi; halo; oxo; (C_1-3)alquilo; (C_1-3)alquenilo; (C_1-3)alquiloxicarbonilo; Het-carbonilo; (C_1-3)alquilamino; trifluorometilo; fenil(C_0-3)alquilo; pirimidinilo; pirrolidinilo; y piridiniloxi;

R^3a es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; trihaloalquilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; Het; y Het-alquilo;

R^3b, R^3c son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; trihaloalquilo; arilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; Het; y Het-alquilo;

Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; piridinilo; piridazinilo; pirimidinilo, pirazinilo; triazinilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; furilo; tetrahidropiranilo; tienilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; dioxolilo; ditianilo; tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; oxadiazolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinoxalinilo; benzoxazolilo; bencisoxazolilo; benzotiazolilo; bencisotiazolilo; benzofuranilo; benzotienilo; benzopiperidinilo; benzomorfolinilo; cromenilo; e imidazo[1,2-a]piridinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; oxo; (C_1-3)alquilo; fenilo, sustituido opcionalmente con (C_1-3)alquiloxi; (C_1-3)alquilcarbonilo; (C_1-3)alqueniltio; imidazolil-(C_1-3)alquilo; aril(C_1-3)alquilo y (C_1-3)alquiloxicarbonilo;

arilo es naftilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados independientemente unos de otros, del grupo de oxo; (C_1-3)alquilo; (C_1-3)alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; etanoílo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di((C_1-3)alquil)amino; mono- y di((C_1-3)alquilcarbonil)amino; carboxilo; morfolinilo; y tio;

alquilo es, a no ser que se indique otra cosa, un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada radical está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de oxo; (C_1-3)alquiloxi, halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; carboxilo; y tio;

alquenilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces dobles;

alquinilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces triples;

arilalquilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente un grupo CH₃ reemplazado por fenilo; y

diarilalquilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente dos grupos CH₃ reemplazados por fenilo.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el resto

es un radical bivalente de fórmula (II-a), (II-b), (II-c) y (II-d), como se muestra a continuación.

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque R⁴ es hidrógeno o p-aminometilbencilo.

4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque n es 1, 2 ó 3.

5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R⁵ es hidrógeno.

6. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque P es fenilo.

7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque X² se selecciona del grupo de un enlace covalente, un radical hidrocarbonado C₁, un radical hidrocarbonado C₂, o un radical hidrocarbonado C₃.

8. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque una unidad bivalente -CH₂- del radical hidrocarbonado X² se reemplaza por una unidad bivalente fenilo; o en donde dos átomos de hidrógeno del radical hidrocarbonado X² se reemplazan por un radical oxo.

9. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque X² se selecciona del grupo de un enlace covalente y uno cualquiera de los radicales (aa), (ab), (ac), (ag), (am), (an), (aq), (as) y (be) como se definen a continuación:

10. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque Q² es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; -NR¹R²; Pir; -OR^3a; SR^3b; arilo; y Het.

11. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R¹ y R² son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo y alquiloxicarbonilo.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Pir es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X², seleccionado del grupo de piperidinilo e isoindolilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente con dos radicales oxo.

13. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R^3a y R^3b son cada uno, independientemente uno de otro, un radical alquilo.

14. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de piridinilo; furilo; tetrahidropiranilo; tienilo; oxadiazolilo; y quinolinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo y fenilo, sustituido opcionalmente con (C_1-3)alcoxi.

15. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque arilo es un naftilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con un sustituyente, seleccionado del grupo de (C_1-3)alquilo y halo.

16. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque:

A¹, A² son cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de nitrógeno o de carbono; con la salvedad de que A¹ y A² no son simultáneamente un átomo de carbono;

Z¹, Z² son cada uno, independientemente uno de otro, un enlace covalente o N-R⁴; en donde R⁴ se selecciona del grupo de hidrógeno y aril-(C_1-3)alquilo;

n es un número entero igual a cero, 1, 2 o 3;

R⁵ es hidrógeno;

P es un radical seleccionado del grupo de fenilo, bifenilo, 1,1-difenilmetilo y benciloxifenilo;

X² es un enlace, un saturado o insaturado radical hidrocarbonado(C_1-8), en donde una o más unidades bivalentes -CH₂- pueden estar reemplazadas opcionalmente por una unidad bivalente fenilo respectiva; y/o en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un radical oxo;

Q² es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; -NR¹R²; Pir; -OR^3a; SR^3b; arilo; y Het;

R¹ y R² son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; y alquiloxicarbonilo;

Pir es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X², seleccionado del grupo de piperidinilo; isoindolilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 2 radicales oxo;

R^3a, R^3b, R^3c son cada uno, independientemente uno de otro, un radical alquilo;

Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de piridinilo; furilo; tetra-hidropiranilo; tienilo; oxadiazolilo; y quinolinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; y fenilo, sustituido opcionalmente con (C_1-3)alquiloxi; y

arilo es naftilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con un sustituyente, seleccionado independientemente cada uno de otro del grupo de (C_1-3)alquilo y halo.

17. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso como medicamento.

18. Composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

19. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizada porque comprende uno o más compuestos adicionales seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.

20. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 y 19, caracterizada porque se encuentra en una forma adecuada para ser administrada por vía oral.

21. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

22. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.

23. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades en las cuales el antagonismo del receptor adrenérgico a₂, en particular el antagonismo del receptor adrenérgico a_2C es de uso terapéutico.

24. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés asociado con depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos de la personalidad, trastornos esquizoafectivos, enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, afecciones de dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción y disfunción sexual.

25. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en combinación con uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés asociado con depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos de la personalidad, trastornos esquizoafectivos, enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, afecciones de dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción y disfunción sexual.