DERIVADOS DE PIRAZINA-2-CARBOXAMIDA COMO MODULADORES DE RECEPTORES CB2.
Compuestos de la fórmula general
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/060090.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124,4070 BASEL.
Inventor/es: HEBEISEN, PAUL, ROEVER, STEPHAN, ULLMER, CHRISTOPH, NETTEKOVEN,MATTHIAS, DIETZ,MICHEL, GRUENER,SABINE, MEYER REIGNER,SYLVIE C, PUELLMANN,BERND.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 12 de Mayo de 2010.
Clasificación PCT:
- A61K31/4965 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirazinas no condensadas.
- A61K31/497 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
- A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
- C07D241/26 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › con átomos de nitrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Fragmento de la descripción:
Derivados de pirazina-2-carboxamida como moduladores de receptores CB2.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazina-2-carboxamida, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CB2.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula general
en la que
R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior;
o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
uno de R3 y R4 se elige entre el grupo formado por alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, cicloalquilamino y halogenofenilo, o es un anillo heterocíclico elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por halógeno; y
el otro de R3 y R4 es -OR8 o -NR9R10, en los que
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos de la fórmula I de la presente invención son moduladores del receptor de CB2.
Se han aislados dos subtipos diferentes de receptores de canabinoides (CB1 y CB2), pero ambos pertenecen al supergrupo de receptores asociados a la proteína G. Se han descrito también formas empalmadas alternativas de CB1, CB1A y CB1B, pero estas se expresan solamente en niveles bajos en los tejidos ensayados (D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8), 3726-31, 1995; E. Ryberg, H.K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjögren, P.J. Greasley, FEBS Lett. 579, 259-264, 2005). El receptor CB1 está ubicado principalmente en el cerebro y, en menor grado, en diversos órganos periféricos, mientras que el receptor CB2 está distribuido predominantemente en la periferia, ubicándose primariamente en el bazo y en las células del sistema inmune (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365, 61-61, 1993). Por lo tanto y con el fin de evitar efectos secundarios es deseable disponer de un compuesto selectivo del CB2.
El ?9-tetrahidrocanabinol (?9-THC) es el principal compuesto psicoactivo del cáñamo de la India (Indian hemp) (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc. 86, 1646, 1964), el Cannabis sativa (marihuana) y tiene usos medicinales (R. Mechoulam (coord.), "Cannabinoids as therapeutic Agents", pp. 1-20, 1986, CRC Press). El ?9-THC es un agonista no selectivo del receptor CB1/2 y en EE.UU. se comercializa como dronabinol (Marinol®) para aliviar la émesis inducida por la quimioterapia contra el cáncer (CIE) y la pérdida reversible de peso corporal que experimentan los pacientes de SIDA por la estimulación del apetito. En G.B. se emplea la nabolinona (LY-109514, Cesamet®), un análogo sintético del ?9-THC, para aliviar la CIE (R.G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11), 539-545, 1997; E.M. Williamson, F.J. Evans, Drugs 60 (6), 1303-1314, 2000).
Después de la clonación de los receptores de CB1 (1990) y de CB2 (1993), se han identificado y caracterizado dos endocanabinoides: la 2-araquidonoiletanolamida (= anan-damida) y la 2-araquidonoilglicerina (2-AG). Posteriormente se han publicado estudios notables que demuestran las propiedades antiinflamatorias de los canabinoides, tales como el ?9-THC o los metabolitos de THC.
Se considera que los agonistas/ligandos selectivos del receptor de CB2 son útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios, por ejemplo la artritis reumatoide, el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, al tiempo que carecen de los efectos psicotrópicos asociados a un agonismo con el receptor de CB1 (J. Hynes, K. Leftheris, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12, 2399-2402, 2002).
Es, pues, un objeto de esta invención proporcionar agonistas/ligandos inversos selectivos que actúen directamente sobre el CB2. Tales agonistas/ligandos son útiles en terapia médica, en particular para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CB2.
A menos que se indique lo contrario se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y describir el significado y el alcance de los diversos términos empleados en esta invención.
En la descripción, el término "inferior" se utiliza para indicar un grupo que contiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro.
El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con preferencia especial de uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" o "alquilo C1-7", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto alquilo monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica con restos del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares.
El término "alcoxi" indica el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" o "alcoxi C1-7" significa el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior. Son ejemplos de grupos alcoxi inferior el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, siendo especialmente preferido el metoxi.
El término "alcoxialquilo inferior" o "(alcoxi C1-7)-alquilo C1-7" indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, que está sustituido una o varias veces por un grupo alcoxi inferior, ya definido antes. Son ejemplos de grupos alcoxialquilo inferior el -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 y los grupos...
Reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula general
en la que
R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior;
o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
uno de R3 y R4 se elige entre el grupo formado por alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, cicloalquilamino y halogenofenilo, o es un anillo heterocíclico elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por halógeno; y
el otro de R3 y R4 es -OR8 o -NR9R10, en los que
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
en donde los términos "alquilo inferior", "cicloalquilo inferior" solo o en combinación con otros grupos se refieren a "alquilo C1-7", "cicloalquilo C3-7", "heterociclilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado que puede comprender, uno, dos o tres átomos elegidos entre N, O y/o S, "heteroarilo" se refiere a un anillo de 5 o 6 miembros aromático, que puede comprender uno, dos o tres átomos elegidos entre N, O y/o S.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, que se ajustan a la fórmula
en la que
R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior;
o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
uno de R3 y R4 se elige entre el grupo formado por alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino y cicloalquilamino o es un anillo heterocíclico elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, estando dicho anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido por halógeno; y
el otro de R3 y R4 es -OR8, en el que
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R1 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, -CR5R6-COOR7 y -CR5R6-CONH2, R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, R7 es alquilo inferior y R2 es hidrógeno; o en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
4. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que R1 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, -CR5R6-COOR7 y -CR5R6-CONH2, R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, R7 es alquilo inferior y R2 es hidrógeno.
5. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en la que R1 es hidroxialquilo inferior o -CR5R6-COOR7, R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, R7 es alquilo inferior y R2 es hidrógeno.
6. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que R1 es hidroxialquilo inferior.
7. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en la que R1 es -CR5R6-COOR7, R5 y R6 con independencia entre sí son alquilo inferior, R7 es alquilo inferior y R2 es hidrógeno.
8. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
9. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que R4 se elige entre el grupo formado por alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino y cicloalquilamino o es un anillo heterocíclico elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por halógeno; y R3 es -OR8, en el que R8 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno, heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior.
10. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en los que R3 se elige entre el grupo formado por alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino y cicloalquilamino o es un anillo heterocíclico elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por halógeno; y R4 es -OR8, en el que R8 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno, heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior.
11. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en los que uno de R3 y R4 es un anillo heterocíclico elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, estando anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido por halógeno.
12. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó de 3 a 8, en la que R3 es halogenofenilo.
13. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en la que uno de R3 y R4 es -OR8, en el que R8 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno, heteroarilalquilo inferior y alcoxialquilo inferior.
14. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en la que uno de R3 y R4 es -OR8, en el que R8 se elige entre el grupo formado por cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno, y heteroarilalquilo inferior, en el que heteroarilo es piridilo o pirimidinilo.
15. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en la que uno de R3 y R4 es -OR8, en el que R8 es halogenoalquilo inferior o alcoxialquilo inferior.
16. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por:
(3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazin-2-il)-piperidin-1-il-metanona,
ciclohexilamida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-benciloxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-butoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-(4-fluor-benciloxi)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-(2-metoxi-etoxi)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
2-etil-2-{[5-pirrolidin-1-il-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-pentanoato de metilo,
(S)-2-[(6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-propionato de metilo,
(R)-2-[(6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-propionato de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(S)-2-[(6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-propionato de metilo,
(R)-2-[(6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-propionato de metilo,
(S)-4-metil-2-{[6-(piridin-2-ilmetoxi)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-pentanoato de metilo,
(S)-4-metil-2-{[6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-pentanoato de metilo,
2-etil-2-[(6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-butirato de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-(2,2-dimetil-propoxi)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-(2-metoxi-etoxi)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(S)-2-{[6-(2-metoxi-etoxi)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoato de metilo,
2-etil-2-{[5-morfolin-4-il-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-butirato de metilo,
(S)-4-metil-2-{[5-morfolin-4-il-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-pentanoato de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-(2,2-dimetil-propoxi)-5-morfolin-4-il-pirazina-2-carboxílico,
2-etil-2-{[6-(2-metoxi-etoxi)-5-morfolin-4-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-butirato de metilo,
2-{[5-ciclohexilamino-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato de metilo,
2-{[5-ciclohexilamino-6-(2,2-dimetil-propoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato de metilo,
2-{[5-ciclohexilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato de metilo,
2-{[5-butilamino-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato de metilo,
2-{[5-butilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato de metilo,
2-[(5-dietilamino-6-isopropoxi-pirazina-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-dietilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(S)-2-{[5-dietilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoato de metilo,
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-dietilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
2-{[5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-6-(2,2-dimetil-propoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopentilmetoxi-5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico,
(S)-2-{[6-ciclopentilmetoxi-5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoato de metilo,
2-{[5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato de metilo,
2-etil-2-{[6-piperidin-1-il-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-butirato de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
2-{[6-(4-fluor-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato de metilo,
2-{[6-(4-cloro-fenil)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato de metilo,
(R)-2-{[6-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirato de metilo,
(R)-2-{[6-(3-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirato de metilo,
(R)-2-{[6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirato de metilo,
2-{[5-ciclopropilmetoxi-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato de metilo,
2-{[6-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato de metilo,
y todas sus sales farmacéuticamente aceptables.
17. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por:
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-(4-fluor-benciloxi)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
2-etil-2-{[5-pirrolidin-1-il-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-pentanoato de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(R)-2-[(6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-propionato de metilo,
y todas sus sales farmacéuticamente aceptables.
18. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, que es el 2-{[6-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato de metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un proceso de obtención de los compuestos de la fórmula I ya definida en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, dicho proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
en la que R3 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con una amina de la fórmula
en la que R1 y R2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con la ayuda de un agente de adición,
en condiciones básicas,
y, si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
20. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
21. Las composiciones farmacéuticas según la reivindicación 20 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas con modulación del receptor de CB2.
22. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
23. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas con modulación del receptor CB2.
24. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores CB2.
25. El uso según la reivindicación 24 para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos relacionados con la inflamación, como son la artritis, la enfermedad del intestino inflamatorio, la alergia, la aterosclerosis o los trastornos cardiovasculares.
Patentes similares o relacionadas:
Composición para el tratamiento de la tensión oxidativa y enfermedad cardiovascular, del 29 de Julio de 2020, de TEAM FOODS COLOMBIA S.A: Una composición de: (i) 35 a 50 por ciento en peso de un primer aceite vegetal que tiene un contenido de ácido graso saturado de 4% a 12%; (ii) 35 a 50 por ciento en […]
Ureas cíclicas como inhibidores de ROCK, del 22 de Julio de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable […]
Macrocíclico y composición que comprende el mismo, del 8 de Julio de 2020, de Shenzhen TargetRx, Inc: Un compuesto macrocíclico sustituido, que es un compuesto macrocíclico representado por la fórmula (I), o una forma cristalina, una sal farmacéuticamente […]
Derivados de lactama, urea cíclica y carbamato y de triazolona como inhibidores potentes y selectivos de ROCK, del 24 de Junio de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: […]
Composiciones de polifenol, del 3 de Junio de 2020, de Nugerontix Limited: Enoteína B para uso en terapia para tratar, prevenir o retrasar la aparición de disfunción endotelial donde el tratamiento, prevención o retraso comprende […]
Nuevos derivados de piperazina y piperidina, síntesis y uso de los mismos en la inhibición de la oligomerización de VDAC, la apoptosis y la disfunción mitocondrial, del 3 de Junio de 2020, de The National Institute for Biotechnology in the Negev Ltd: Compuesto de Fórmula general (Id): **(Ver fórmula)** en la que L2 es un grupo de enlace seleccionado del grupo que consiste en un alquilamidileno […]
Imidazopirazinas tricíclicas fusionadas como moduladores de la actividad de TNF, del 27 de Mayo de 2020, de UCB Biopharma SPRL: Un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde n representa un número […]
Compuestos de benzazol y métodos para obtener y usar los compuestos, del 20 de Mayo de 2020, de RIGEL PHARMACEUTICALS, INC.: Un compuesto que tiene una fórmula **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, N-óxido, o profármaco del mismo, […]