DERIVADOS DE N-(AMINO-HETEROARIL)-1H-INDOL-2-CARBOXAMIDAS, SU PREPARACION Y SU APLICACION EN TERAPEUTICA.
Compuesto que responde a la fórmula (I)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2007/001316.
Solicitante: SANOFI-AVENTIS.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 174 AVENUE DE FRANCE,75013 PARIS.
Inventor/es: EVANNO, YANNICK, DUBOIS, LAURENT, GILLE, CATHERINE, MACHNIK, DAVID, MALANDA,ANDRE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 30 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D213/74 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/4439 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
- A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
- A61P13/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10).
- A61P15/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos.
- A61P17/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
- A61P25/04 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
- A61P25/24 A61P 25/00 […] › Antidepresivos.
- A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07D213/74 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
- C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Fragmento de la descripción:
Derivados de N-(amino-heteroaril)-1H-indol-2-carboxamidas, su preparación y su aplicación en terapeútica.
La invención tiene por objeto compuestos derivados de N-(amino-heteroaril)-1H-indol-2-carboxamidas, que presentan una actividad antagonista in vitro e in vivo para los receptores de tipo TRPV1 (o VR1).
El documento WO 2006/072736 describe derivados de N-(heteroaril)-1H-indol-2-carboxamidas útiles como ligandos del receptor vaniloide TRPV1.
Un primer objetivo de la invención se refiere a los compuestos que responden a la fórmula general (I) descrita más adelante.
Otro objetivo de la invención se refiere a procedimientos de preparación de los compuestos de la fórmula general (I).
Otro objetivo de la invención se refiere a la utilización de los compuestos de fórmula general (I), principalmente en medicamentos o en composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I):
en la que:
X3 y X4 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo(C1-C6), alcoxilo(C1-C6), cicloalcoxilo(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C6)-O-, fluoroalcoxilo(C1-C6), ciano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, tioalquilo(C1-C6), -S(O)-alquilo(C1-C6), -S(O)2-alquilo(C1-C6), SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, aril-alquileno(C1-C6), arilo o heteroarilo, estando el arilo y el heteroarilo eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo(C1-C6), alcoxilo(C1-C6), fluoroalcoxilo(C1-C6), nitro o ciano;
Z1, Z2, Z3, Z4 representan, independientemente uno de otro, un átomo de nitrógeno o un grupo C(R6), correspondiendo uno al menos a un átomo de nitrógeno y correspondiendo uno al menos a un grupo C(R6); el átomo de nitrógeno o uno de los átomos de nitrógeno presente en el ciclo, definido como nitrógeno de posición 1, eventualmente sustituido con R7 cuando el átomo de carbono en posición 2 o 4 con respecto a este nitrógeno de referencia está sustituido con un grupo oxo o tio;
en la que:
R1 y R2 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), aril-alquileno(C1-C6), arilo o heteroarilo; o R1 y R2 forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un grupo acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, acepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperacinilo, homopiperacinilo, estando ese grupo eventualmente sustituido con un grupo alquilo(C1-C6),...
Reivindicaciones:
1. Compuesto que responde a la fórmula (I)
en la que:
pudiendo estar el o los átomos de nitrógeno del compuesto de fórmula general (I) en forma oxidada;
pudiendo estar el o los átomos de azufre del compuesto de fórmula general (I) en forma oxidada;
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque X1, X2, X3 y X4 se eligen, independientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo(C1-C6), fluoroalquilo(C1-C6), tioalquilo(C1-C6), -S(O)2-alquilo(C1-C6); en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
X1 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo(C1-C6);
X2 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo(C1-C6), fluoroalquilo(C1-C6), -S(O)2-alquilo(C1-C6);
X3 y X4 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo(C1-C6), fluoroalquilo(C1-C6), alcoxilo(C1-C6), NR1R2, tioalquilo(C1-C6);
R1 y R2 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo(C1-C6);
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
4. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Z1, Z2, Z3, Z4 representan, independientemente uno de otro, un átomo de nitrógeno o un grupo C(R6), correspondiendo al menos dos de ellos a un grupo C(R6); el átomo de nitrógeno o uno de los átomos de nitrógeno presente en el ciclo, definido como nitrógeno de posición 1, eventualmente sustituido con R7 cuando el átomo de carbono en posición 2 o 4 con respecto a este nitrógeno de referencia está sustituido con un grupo oxo o tio; siendo R6 y R7 como se han definido en la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1;
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
5. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque Z1 y Z3 representan un grupo C(R6) y Z2 y Z4 representan un átomo de nitrógeno; correspondiendo R6 a un átomo de hidrógeno; en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
6. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo la reivindicación 4, caracterizado porque Z1, Z2, Z3, Z4 representan, independientemente uno de otro, un átomo de nitrógeno o un grupo C(R6), correspondiendo uno a un átomo de nitrógeno y los otros a un grupo C(R6); estando el átomo de nitrógeno presente en el ciclo, definido como nitrógeno de posición 1, eventualmente sustituido con R7 cuando el átomo de carbono en posición 2 ó 4 respecto a este nitrógeno de referencia está sustituido con un grupo oxo o tio; siendo R6 y R7 como se han definido en la fórmula general (I) de acuerdo con la
7. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque
Z4 representa un átomo de nitrógeno y Z1, Z2 y Z3 representan, independientemente uno de otro, un grupo C(R6); R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), fluoroalquilo(C1-C6) o alcoxilo(C1-C6); en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
8. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque n es igual a 1; en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
9. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque Y representa un arilo o un heteroarilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo(C1-C6) o NR1R2:
R1 y R2 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno que los lleva un grupo acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, acepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperacinilo, homopiperacinilo, estando ese grupo eventualmente sustituido con un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), aril-alquileno(C1-C6), arilo o heteroarilo;
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
10. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque
Z representa una amina cíclica unida por el átomo de nitrógeno, de fórmula:
en la que:
pudiendo estar el átomo de nitrógeno de la amina cíclica Z en forma de N-óxido;
estando los átomos de carbono de la amina cíclica Z eventualmente sustituidos con un grupo R12;
R8 y R9 se definen de tal manera que:
R12 representa un grupo NR1R2, NR3COOR5, hidroxilo;
R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo alquilo(C1-C6);
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
11. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque
Z representa una amina cíclica elegida entre acetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, azabiciclo[3.1.0]hexano y azabiciclo[3.2.0]heptano;
pudiendo estar el átomo de nitrógeno de la amina cíclica Z en forma de N-óxido;
estando los átomos de carbono de la amina cíclica Z eventualmente sustituidos con un grupo R12;
R12 representa un grupo NR1R2, NR3COOR5, hidroxilo;
R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo alquilo(C1-C6);
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
12. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque
Z representa una amina cíclica elegida entre acetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, azabiciclo[3.1.0]hexano y azabiciclo[3.2.0]heptano;
estando los átomos de carbono de acetidina eventualmente sustituidos con un grupo hidroxilo;
estando los átomos de carbono de la pirrolidina eventualmente sustituidos con un grupo NR1R2, NR3COOR5, hidroxilo; pudiendo estar el átomo de nitrógeno de la pirrolidina en forma de N-óxido;
R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo alquilo(C1-C6);
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
13. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (IV)
en la que X1, X2, X3, X4, Y y n son como se han definido en la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 y B representa un átomo de cloro,
con una amina de fórmula general (V)
en la que Z1, Z2, Z3, Z4 y Z son como se han definido en la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en un disolvente.
14. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (IV)
en la que X1, X2, X3, X4, Y y n son como se han definido en la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 y B representa un grupo hidroxilo,
con una amina de fórmula general (V)
en la que Z1, Z2, Z3, Z4 y Z son como se han definido en la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en presencia de un agente de copulación y de una base en un disolvente.
15. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general M)
en la que X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4, Y y n son como se han definido en la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 y W representa un átomo de halógeno, en presencia de una amina de fórmula ZH en la que Z es una amina cíclica tal como se ha definido en la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1.
16. Amina de fórmula general (V) elegida entre las aminas siguientes:
en forma de base o de sal de adición de ácido.
17. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I).
18. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Utilización de un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar las patologías en las que están implicados los receptores de tipo TRPV1.
20. Utilización de un compuesto de la fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar el dolor, la inflamación, los trastornos urológicos, los trastornos ginecológicos, los trastornos gastrointestinales, los trastornos respiratorios, la psoriasis, el prurito, las irritaciones dérmicas, de los ojos o de las mucosas, el herpes, el zona, o a tratar la depresión o la diabetes.
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