DERIVADOS DE MORFOLINA COMO INHIBIDORES DE LA RECAPTACION DE NOREPINEFRINA.
Un compuesto de fórmula (VI) **Fórmula** en la que, R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1,
2 ó 3 átomos de flúor) o cicloalquilo C3-C6 en la que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un enlace O-C; R2 es alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); y R5 es H o F; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/032771.
Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285.
Inventor/es: MASTERS, JOHN, JOSEPH, CASES-THOMAS,MANUEL J.,ELI LILLY AND COMPANY LTD, WALTER,MAGNUS WILHELM,2ELI LILLY AND COMPANY LTD, RUDYK,HELENE C.E.,LI LILLY AND COMPANY LTD, MAN,TERESA,ELI LILLY AND COMPANY LIMITED, CAMPBELL,GORDON IAIN,ELI LILLY AND COMPANY LTD.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 28 de Octubre de 2004.
Fecha Concesión Europea: 18 de Agosto de 2010.
Clasificación PCT:
- A61K31/5375 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,4-Oxazinas, p. ej. morfolina.
- A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
- A61P25/22 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Anxiolíticos.
- C07D265/30 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 265/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › no condensadas con otros ciclos.
- C07D413/06 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Clasificación antigua:
- A61K31/5375 A61K 31/00 […] › 1,4-Oxazinas, p. ej. morfolina.
- A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
- A61P25/22 A61P 25/00 […] › Anxiolíticos.
- C07D265/30 C07D 265/00 […] › no condensadas con otros ciclos.
- C07D413/06 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de morfolina, y a su uso en la inhibición selectiva de la recaptación de norepinefrina.
La inhibición selectiva de la recaptación de norepinefrina es un modo de acción relativamente nuevo para el tratamiento de los trastornos afectivos. La norepinefrina parece desempeñar un papel importante en las alteraciones de la función vegetativa asociada con los trastornos afectivos, de ansiedad y cognitivos. El clorhidrato de atomoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina, y se comercializa para el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA). La reboxetina es también un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina, y se comercializa para el tratamiento de la depresión. El documento WO 99/15177 divulga el uso de reboxetina para tratar THDA y el documento WO 01/01973 divulga el uso de S,S-reboxetina para tratar, entre otros, THDA. El documento WO2004/018441 divulga ciertos derivados de morfolina como inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina.
De acuerdo con la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (VI)
**(Ver fórmula)**
en la que,
R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o cicloalquilo C3-C6 en la que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un enlace O-C;
R2 es alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); y R5 es H o F; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento se desvela también un compuesto de fórmula (I) en la que,
**(Ver fórmula)**
X es OH, alcoxi C1-C4, NH2 o NH(alquilo C1-C4);
Rx es H o alquilo C1-C4;
Ry es H o alquilo C1-C4;
cada grupo Rz es, independientemente, H o alquilo C1-C4, con la condición de que no más de 3 grupos Rz pueden ser alquilo C1-C4;
R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado entre alquil C1-C4 tio (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), cicloalcoxi C3-C6, alquil C1-C4 sulfonilo, ciano, -CO-O(alquilo C1-C2), -O-CO-(alquilo C1-C2) e hidroxi); alquenilo C2-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno); cicloalquilo C3-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado entre alcoxi C1-C4 e hidroxi) en la que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un enlace O-C, S-C o C=C; cicloalquilalquilo C4-C7 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno y/o con 1 sustituyente seleccionado entre alcoxi C1-C4 e hidroxi) en la que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un enlace O-C, S-C o C=C; o CH2Ar2; y
cada Ar1 y Ar2 es, independientemente, un anillo de fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes (dependiendo del número de posiciones de sustitución disponibles) cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alquil C1C4 tio (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), -CO-O(alquilo C1-C4), ciano, -NRR, -CONRR, halo e hidroxi y/o con 1 sustituyente seleccionado entre piridilo, tiofenilo, fenilo, bencilo y fenoxi cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en el anillo con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), carboxi, nitro, hidroxi, ciano, -NRR, -CONRR, SO2NRR y SO2R; y cada R es, independientemente, H o alquilo C1-C4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria descriptiva, el término "alquilo C1-C4" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, saturado, de cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. De esta manera, el término "alquilo C1-C4" incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
En la presente memoria descriptiva el término "alcoxi C1-C4" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, saturado, de cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono unidos al punto de sustitución mediante un radical divalente O. De esta manera, el término "alcoxi C1-C4" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
En la presente memoria descriptiva el término "alquil C1-C4 tio" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, saturado, de cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono unidos al punto de sustitución mediante un radical divalente S. De esta manera, el término "alquil C1-C4 tio" incluye, por ejemplo, metiltio, etiltio, npropiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio y terc-butiltio.
En la presente memoria descriptiva el término "cicloalquilo C3-C6" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, saturado, cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. De esta manera, el término "cicloalquilo C3-C6" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En la presente memoria descriptiva el término "cicloalquilalquilo C4-C7" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, saturado, cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos al punto de sustitución mediante un radical hidrocarburo divalente, no sustituido, saturado, de cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene al menos 1 átomo de carbono. De esta manera, el término "cicloalquilo C4-C7" incluye, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
En la presente memoria descriptiva la expresión "en la que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un enlace O-C, S-C o C=C" significa que (i) dos átomos de carbono adyacentes cualquiera, dentro de un anillo de cicloalquilo, pueden estar unidos mediante un doble enlace en lugar de un enlace sencillo (reduciéndose, en consecuencia, el número de sustituyentes en cada átomo de carbono), o (ii) uno de dos átomos de C adyacentes cualquiera dentro de un anillo de cicloalquilo (y cualquier sustituyente en los mismos) puede reemplazarse por un átomo de oxígeno o de azufre. Los ejemplos de grupos abarcados por esta expresión, cuando se usa junto con el término cicloalquilo C3-C6 incluyen, por ejemplo:
**(Ver fórmula)**
Los ejemplos de grupos abarcados por esta expresión, cuando se usa junto con el término cicloalquilalquilo C4-C7 incluyen, por ejemplo:
**(Ver fórmula)**
En la presente memoria descriptiva el término "alquenilo C2-C6" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, insaturado, de cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene, al menos, un doble enlace carbono-carbono. De esta manera, el término "alquenilo C1-C4" incluye, por ejemplo, etenilo, propenilo, 2-metil-2-propenilo y butenilo.
En la presente memoria descriptiva el término "cicloalcoxi C3-C6" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, saturado, cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo unidos al punto de sustitución mediante un radical divalente O. De esta manera, el término "cicloalcoxilo C3-C6" incluye, por ejemplo, ciclopropoxi.
En la presente memoria descriptiva el término "alquil C1-C4 sulfonilo" significa un radical hidrocarburo monovalente, no sustituido, saturado, de cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono unidos al punto de sustitución mediante un radical divalente SO2. De esta manera, el término "alquil C1-C4 sulfonilo" incluye, por ejemplo, metilsulfonilo....
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (VI)
5
10
en la que,
**(Ver fórmula)**
R1 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o cicloalquilo C3-C6 en la que un enlace C-C dentro del resto cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un enlace O-C;
15 R2 es alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor), alcoxi C1-C4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor) o fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); y R5 es H o F; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula
20
25
**(Ver fórmula)**
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de fórmula
30
35
**(Ver fórmula)**
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. La sal clorhidrato de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 3.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
5
10 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de THDA, trastornos
15 cognitivos, trastorno de conducta, depresión, trastorno oposicional desafiante, sofocos o síntomas vasomotores.
Patentes similares o relacionadas:
Tratamientos de combinación que comprenden imidazopirazinonas para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y/o cognitivos, del 29 de Julio de 2020, de H. LUNDBECK A/S: Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde n es 0 o 1; q es 0 o 1; R1 se selecciona del grupo que consiste en bencilo, indanilo, indolina y heteroarilos […]
Composición calmante para animales que comprende al menos un ácido graso y nepetalactona, del 15 de Julio de 2020, de VIRBAC: Composición calmante para mamíferos no humanos, que comprende entre 1% y 50% en peso/peso de al menos un ácido graso que comprende entre 5 […]
Composición que comprende cinamaldehído y cinc, del 8 de Julio de 2020, de SOCIETE DES PRODUITS NESTLE S.A.: Composición que comprende cinamaldehído y cinc para la utilización en la mejora de uno o más de rendimiento cognitivo, cognición, humor o memoria en un […]
Derivados de indolin-2-ona, del 27 de Mayo de 2020, de F. HOFFMANN-LA ROCHE AG: Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que A es fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, que contiene […]
Composiciones de buprenorfina y antagonistas del receptor de opioides mu, del 1 de Abril de 2020, de Alkermes Pharma Ireland Limited: Una composición que comprende buprenorfina y un antagonista del receptor opioide μ, en donde la composición está caracterizada por un Índice […]
Composición comestible que comprende Bifidobacterium longum, del 19 de Febrero de 2020, de SOCIETE DES PRODUITS NESTLE S.A.: Composición comestible que comprende Bifidobacterium longum ATCC BAA-999.
Tapentadol para la prevención y el tratamiento de la depresión y la ansiedad, del 12 de Febrero de 2020, de GRUNENTHAL GMBH: Tapentadol para su uso en el tratamiento de la depresión y/o la ansiedad en un sujeto que padece dolor de artritis crónica, con la condición […]
Composiciones que comprenden magnolia, felodendron, teanina y/o proteína de suero, del 25 de Diciembre de 2019, de NUTRAMAX LABORATORIES, INC.: Una composición ansiolítica, que comprende una combinación sinérgica de L-teanina, una proteína de suero, un extracto de magnolia y un extracto […]