DERIVADOS DE HIDANTOINA COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEINASAS DE MATRIZ.

Un compuesto seleccionado entre: ** ver fórmula** R11 es -W-U-X-Y-Z-Uª-Xª-Yª-Zª,

W es (CH2)m, Y está ausente U está ausente o se selecciona entre O, NR a1 , C(O), C(O)NR a1 , NR a1 C(o), S(O)p, S(O)pNR a1 y NR a1 (O)p, X está ausente o es metileno Z es fenilo sustituido con 0-1 R b ; Uª está ausente o es O; Xª está ausente o se selecciona entre alquileno C1-4, alquileno C2-4 y alquileno C2-4; Yª está ausente o es O Zª se selecciona entre: fenilo sustituido con 0-3 R c ; naftilo sustituido con 0-3 R c ; y un heterociclo sustituido con 0-3 R c y seleccionado entre el grupo: piridilo, quinolidilo, imidazolilo, benzimidazolilo, indolilo, 2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-ilo, 1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-1-benzotiopirano-4-ilo, 3,4dihidro-2H-cromen-4-ilo, 2H-cromen-4-ilo y pirazol [1,5-a]piridinilo; Rª, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H y alquilo C 1-4; Rª 1 , cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4; Rª 3 , cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H y alquilo C 1-4, fenilo y benzilo; R b , cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 ORª, Cl, F, Br, NRªRª 1 , C(O) Rª, C(O)ORª, C(O)NRªRª 1 , S(O)2NR a R a1 , -NR a S(O)2R a3 , S(O)pR a3 , y CF3; R c , cada vez que está presente se selecciona independientemente entre alquilo C 1-6, alquinilo C 2-6, ORª, Cl, F, Br, =O, NRªRª 1 , CF3, (CRªRª 1 )rC (O) Rª 1 , (CRªRª 1 )rC(O)ORª 1 , (CRªRª 1 )rC(O) NR R a1 , (CRªRª 1 )rNRªC(O)Rª 1 , (CRªRª 1 )rs (O)pRª 3 , (CRªRª 1 )rSO2NRªRª 1 y (CRªRª 1 )rNRªSO2R a3 ; Como alternativa, cuando dos grupos R c se unen a átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclilo o carbocíclico de 5-6 miembros constituido por: átomos de carbono y 0-1 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S(O)p y R e , cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenoxi, benzoxi, fenilo sustituido con 0-1 R c1 y un heterociclo de 5-6 miembros que consiste en átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S(O)p y sustituido con 0-1 R c1 . R c1 , cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, alquilo C 1-4, ORª, Cl, F, Br, I, =O, CF 3, -CN, NO2, C(O) Rª, C(O)ORª, C(P)NRªRª y S(O)pRª; p, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1 y 2; R 10 , cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, (CH2)rC(O)(CH2)sR e , (CH2)rC(O) OR a1 , (CR a R a1 )rC(O)NR a R a1 , (CH2)rS(O)pR a3 , (CH2)rSO2NR a R a1 ; alquilo C1-4 sustituido con 0-1 R c1 , alquenilo C2-4 sustituido con 0-1 R c1 , alquenilo C2-4 sustituido con 0-1 R c1 ; (CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 R c1 , (CH2)rfenilo sustituido con 0-2 R c1 y (CH 2) r-heterociclo de 5 a 6 miembros que consiste en átomos de carbono y de 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S(O) p y sustituido con 0-2 R c1 ; m, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1 y 2; r, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1 y 2; y, s, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1 y

Derivados de hidantoína como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.

Campo de la invención

La invención se refiere generalmente a nuevos derivados de hidantoína como inhibidores de metaloproteinasas de matriz (MMP), enzima convertidora de TNF-a (TACE), agrecanasa o una combinación de los mismos, composiciones farmacéuticas que los contienen y procedimientos de uso de los mismos.

Antecedentes de la invención

Actualmente existe un conjunto de pruebas de que las metaloproteasas (MP) son importantes en la degradación descontrolada de tejido conectivo, incluyendo proteoglicano y colágeno, que conduce a la reabsorción de la matriz extracelular. Esta es una característica de muchas afecciones patológicas, tales como artritis reumatoide y osteoartritis, ulceración corneal, epidérmica o gástrica; metástasis o invasión tumoral; enfermedad periodontal y enfermedad ósea. Normalmente estas enzimas catabólicas están estrechamente reguladas a nivel de su síntesis así como a nivel de su actividad extracelular mediante la acción de inhibidores específicos, tales como alfa-2-macroglobulinas y TIMP (inhibidores tisulares de metaloproteasa), que forman complejos inactivos con las MP.

La osteoartritis y la artritis reumatoide (OA y AR respectivamente) son enfermedades destructivas del cartílago articular caracterizadas por una erosión localizada de la superficie del cartílago. Los descubrimientos han demostrado que el cartílago articular de las cabezas femorales de pacientes con OA, por ejemplo, tenía una incorporación reducida de sulfato radiomarcado sobre los controles, sugiriendo que debe haber un índice de degradación de cartílago aumentado en la OA (Mankin y col. J. Bone Joint Surg. 1970, 52A, 424-434). Existen cuatro clases de enzimas de degradación de proteínas en células de mamífero: serina, cisteína, aspártico y metaloproteasas. Las pruebas disponibles confirman que las metaloproteasas son las responsables de la degradación de la matriz extracelular del cartílago articular en la OA y la RA. Se han descubierto actividades aumentadas de colagenasas y estromelisina en el cartílago OA y la actividad se correlaciona con la gravedad de la lesión (Mankin y col. Arthritis Rheum. 1978, 21,761-766, Woessner y col. Arthritis Rheum. 1983, 26, 63-68 and Woessner y col. Arthritis Rheum. 1984, 27, 305-312). Además, se ha identificado que la agrecanasa proporciona el producto de escisión específico de proteoglicano que se encuentra en pacientes con AR y OA (Lohmander L.S. y col. Arthritis Rheum. 1993, 36, 1214-22).

Por lo tanto, las metaloproteasas (MP) se han implicado como enzimas clave en la destrucción del cartílago y hueso de mamíferos. Puede esperarse que la patogénesis de dichas enfermedades pueda modificarse de una forma beneficiosa mediante la administración de inhibidores de MP y se han sugerido muchos compuestos para este fin (véase Wahl y col. Ann. Rep. Med. Chem. 1990, 25, 175-184, AP, San Diego).

El factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) es una citocina asociada a células que se procesa a partir de una forma precursora de 26 kd en una forma activa de 17 kd. Se ha demostrado que el TNF-a es un mediador primario en seres humanos y en animales, de la inflamación, fiebre y respuestas de fase aguda similares a las observadas durante la infección aguda y el choque. Se ha demostrado que el exceso de TNF-a es letal. Actualmente existen considerables pruebas de que el bloqueo de los efectos de TNF-a con anticuerpos específicos puede ser beneficioso en una diversidad de circunstancias que incluyen enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide (Feldman y col. Lancet 1994, 344, 1105), diabetes melitus no insulino dependiente (Lohmander, LS, y col. Arthritis Rheum. 1993,36, 1214-22) y enfermedad de Crohn (MacDonald y col. Clin. Exp. Immunol. 1990, 81,301).

Por lo tanto los compuestos que inhiben la producción de TNF-a son de importancia terapéutica para el tratamiento de trastornos inflamatorios. Recientemente, se purificó y se secuenció la enzima convertidora de TNF-a (TACE), la enzima responsable de la liberación de TNF-a de las células (Black y col. Nature 1997, 385, 729; Moss y col. Nature 1997, 385, 733). Esta invención describe moléculas que inhiben esta enzima y por lo tanto la secreción de TNF-a activo de células. Estas nuevas moléculas proporcionan un medio de intervención terapéutica basada en mecanismos para enfermedades que incluyen, pero sin limitación, choque séptico, choque hemodinámico, síndrome septicémico, lesión de reperfusión post isquémica, malaria, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo de injertos, cáncer, enfermedades que implican angiogénesis, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias de la piel, OA, AR, esclerosis múltiple, daños por radiación, lesión alveolar hiperóxica, enfermedad periodontal, VIH y diabetes mellitus no insulino-dependiente.

Puesto que se ha observado una producción excesiva de TNF-a en varias patologías también caracterizadas por una degradación tisular mediada por MMP, los compuestos que inhiben la producción tanto de MMP como de TNF-a también pueden tener una ventaja particular en enfermedades en las que ambos mecanismos están implicados.

Las prostaglandinas (PG) desempeñan un papel principal en el proceso de inflamación y la inhibición de la producción de PG ha sido una diana común de descubrimiento de fármacos anti-inflamatorios. Se ha descubierto que muchos AINE impiden la producción de PG por inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX). Entre las dos isoformas de COX, COX-1 se expresa de forma constitutiva. COX-2 es una isozima inducible asociada con la inflamación. Se pensó que el inhibidor selectivo de COX-2 mantenía la eficacia de los AINE tradicionales, que inhiben ambas isozimas y produce menores efectos secundarios y menos drásticos. Como resultado, el desarrollo de inhibidores selectivos de COX-2 ha atraído un interés muy importante en la industria farmacéutica. Debido a las funciones significativas de PG y TNF-a en la inflamación, el uso combinado de inhibidores de COX-2 y TACE puede tener una eficacia superior a la de cualquier terapia en solitario en algunas enfermedades inflamatorias.

El documento US 6.048.877 desvela agentes antiarrítmicos de la siguiente fórmula:

en la que R³ puede ser un resto espiro-hidantoína; R⁵ es (4-fenil-1-piperidinil)etilo; n es 0-2; y R¹, R² y R⁴ son una diversidad de grupos. Los compuestos descritos específicamente en el documento US 6.048.877 no se consideran parte de la presente invención.

Los documentos WO 01/44217 y WO 99/24416 describen inhibidores de quinasa dependientes de ciclina de la siguiente fórmula:

en la que R₃ es arilo o heteroarilo; R- y R₂ son independientemente H, F o alquilo; n es 1-3; m es 0-2; y R₄ puede ser -CO-alquileno-hidantoína o -CONH-alquileno-hidantoína. Los compuestos descritos específicamente en los documentos WO 01/44217 y WO 99/24416 no se consideran parte de la presente invención.

El documento WO 01/23363 describe metaloproteinasa de matriz 13 e inhibidores de agrecanasa de la siguiente fórmula:

en la que R₁ es OH o hidroxamino opcionalmente protegido; R₂ puede ser un resto hidantoína; R₄ puede ser arilo o heteroarilo; L es arileno o heteroarileno; y M es O o S. Los compuestos descritos específicamente en el documento WO 01/23363 no se consideran parte de la presente invención.

El documento WO 01/12189 desvela agentes antitumorales de la siguiente fórmula:

en la que R es un cicloalquilo C₃-C₆; y R₁ puede ser -CH₂-hidantoína. Los compuestos descritos específicamente en el documento WO 01/12189 no se consideran parte de la presente invención.

El documento WO 00/35886 ilustra inhibidores de serina proteasa de la siguiente...

1. Un compuesto seleccionado entre:

R¹¹ es -W-U-X-Y-Z-Uª-Xª-Yª-Zª,

W es (CH₂)_m,

Y está ausente

U está ausente o se selecciona entre O, NR^a1_, C(O), C(O)NR^a1, NR^a1C(o), S(O)_p, S(O)_pNR^a1 y NR^a1(O)_p,

X está ausente o es metileno

Z es fenilo sustituido con 0-1 R^b;

Uª está ausente o es O;

Xª está ausente o se selecciona entre alquileno C_1-4, alquileno C_2-4 y alquileno C_2-4;

Yª está ausente o es O

Zª se selecciona entre:

       fenilo sustituido con 0-3 R^c;

       naftilo sustituido con 0-3 R^c ; y

       un heterociclo sustituido con 0-3 R^c y seleccionado entre el grupo: piridilo, quinolidilo, imidazolilo, benzimidazolilo, indolilo, 2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-ilo, 1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-1-benzotiopirano-4-ilo, 3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilo, 2H-cromen-4-ilo y pirazol [1,5-a]piridinilo;

Rª, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H y alquilo C_1-4;

Rª¹, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H y alquilo C_1-4;

Rª³, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H y alquilo C_1-4, fenilo y benzilo;

R^b, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre alquilo C_1-6 ORª, Cl, F, Br, NRªRª¹, C(O)Rª, C(O)ORª, C(O)NRªRª¹, S(O)₂NR^aR^a1, -NR^aS(O)₂R^a3, S(O)_pR^a3, y CF_3;

R^c, cada vez que está presente se selecciona independientemente entre alquilo C_1-6, alquinilo C_2-6, ORª, Cl, F, Br, =O, NRªRª¹, CF₃, (CRªRª¹)_rC (O) Rª¹, (CRªRª¹)_rC(O)ORª¹, (CRªRª¹)_rC(O)^NRR^a1, (CRªRª¹)_rNRªC(O)Rª¹, (CRªRª¹)_rs (O)_pRª³, (CRªRª¹)_rSO₂NRªRª¹ y (CRªRª¹)_rNRªSO₂R^a3_;

Como alternativa, cuando dos grupos R^c se unen a átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclilo o carbocíclico de 5-6 miembros constituido por: átomos de carbono y 0-1 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S(O)_p y

R^e, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, fenoxi, benzoxi, fenilo sustituido con 0-1 R^c1 y un heterociclo de 5-6 miembros que consiste en átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S(O)_p y sustituido con 0-1 R^c1.

R^c1, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_1-4, ORª, Cl, F, Br, I, =O, CF₃, -CN, NO₂, C(O) Rª, C(O)ORª, C(P)NRªRª y S(O)_pRª;

p, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1 y 2;

R¹⁰, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre H, (CH₂)_rC(O)(CH₂)_sR^e, (CH₂)_rC(O)OR^a1, (CR^aR^a1)_rC(O)NR^aR^a1, (CH₂)_rS(O)_pR^a3, (CH₂)_rSO₂NR^aR^a1; alquilo C_1-4 sustituido con 0-1 R^c1, alquenilo C_2-4 sustituido con 0-1 R^c1, alquenilo C_2-4 sustituido con 0-1 R^c1; (CH₂)_r-cicloalquilo C_3-6 sustituido con 0-2 R^c1, (CH₂)_r-fenilo sustituido con 0-2 R^c1 y (CH₂)_r-heterociclo de 5 a 6 miembros que consiste en átomos de carbono y de 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S(O)_p y sustituido con 0-2 R^c1_;

m, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1 y 2;

r, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1 y 2; y,

s, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1 y 2.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo:

(cis,trans)-N-{4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil}-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-6-carboxamida;

(cis,trans)-N-{4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil}-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-6-carboxamida;

(cis,trans)-2-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-6-il)-N-{4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil)acetamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-6-il)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-6-il)-2-{4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil)acetamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-6-il)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]bencenosulfonamida;

(trans)-N-[(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.5]dec-6-il)metil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]-benzamida;

(trans)-N-[(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.5]dec-6-il)metil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]bencenosulfonamida;

(cis)-N-[(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.5]dec-6-il)metil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis)-N-[(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.5]dec-6-il)metil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]bencenosulfonamida;

6({4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil}sulfonil)-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona;

6((4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil)sulfonil)-1,3-diazaespiro[4.5]decanano-2,4-diona;

2-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.5]dec-6-il)-N-{4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil}acetamida;

6-({4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil)sulfonil)metil]-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona;

N-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.5]dec-6-il)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]-N-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.5]dec-6-il)benzamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.5]dec-6-il)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]bencenosulfonamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.4]non-9-il)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-6-il)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]-N-(2,4-dioxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-6-il)benzamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-6-il)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metil]benzamida;

(trans)-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metil]benzamida;

(trans)-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metil]benzamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)-4-{[(2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-1-il])metil-benzamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)-4-[(2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-metil]benzamida;

(cis,trans)-4-(1,3-dihidrofuro[3,4-b]quinolin-9-ilmetil)-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)benza-mida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)-4-[(2-etil-4-quinolinil)-metil]benzamida;

(cis,trans)-4-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)benzamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)-4-{[2-(trifluorometil)-4-quinolinil]metil]benzamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)-4-[(2-metil-1h-indol-3-il)metil]benzamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)-4-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metil]benzamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)-4-[(2-isopropil-1H-benzoimidazol-1-il)metil]benzamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)-4-[(2-metil-1-oxido-4-quinolinil)metoxi]benza-mida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)-4-[(2,3,5-trimetil-4-piridinil)metil]benzamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)-4-{[(2-(metiltio)-1H-benzoimidazol-1-il]metil}benzamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)-4-[(2-metil-1H-indol-1-il)-metil]benzamida;

(cis,trans)-4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)benzamida;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]dec-10-il)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]bencenosulfonamida;

9-[2-({4-[2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil}amino)-2-oxoetil]-2,4-dioxo-1,3,7-triaza-espiro[4.4]nonano-7-carboxilato de (cis,trans)-terc-butilo;

(cis,trans)-2-(2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il)-N-{4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil}acetamida;

9-({4-[2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzoílo}amino)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]nonano-7-carboxilato de (cis,trans)-terc-butilo;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[7-acetil-(2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]-N-[7-(metilsulfonil)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzamida;

4-{[9-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzoílo}amino)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il]carbonil}-1-piperidincarboxilato de (cis,trans)-terc-butilo;

(cis,trans)-N-[2,4-dioxo-7-(4-piperidinilcarbonil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[7-isonicotinoil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[2,4-dioxo-7-(fenoxiacetil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benza-mida;

((cis,trans)-N-[7-(3-metilbutanoil)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[2,4-dioxo-7-(3-piridinilcarbonil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[7-isobutiril-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]-N-[7-(4-morfolinilacetil)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]benzamida;

(cis,trans)-N-[2,4-dioxo-7-(3-piridinilmetil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[2,4-dioxo-7-(4-piridinilmetil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[(7-isopropil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[(7-isobutil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

9-({4-[2-metil-4-quinolinil)metil]benzoílo}amino)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]nonano-7-carboxilato de (cis,trans)-terc-butilo;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metil]benzamida;

4-{[9-[(2-metil-4-quinolinil)metil]benzoílo}amino)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il]carbonil}-1-piperi-dincarboxilato de (cis,trans)-terc-butilo;

(cis,trans)-N-[2,4-dioxo-7-(4-piperidinilcarbonil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metil]benzamida;

(cis,trans)-N-[7-isonicotinoil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metil]benzamida;

(cis,trans)-N-[2,4-dioxo-7-(fenoxiacetil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metil]benza-mida;

((cis,trans)-N-[7-(3-metilbutanoil)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metil]ben-zamida;

(cis,trans)-N-[2,4-dioxo-7-(3-piridinilcarbonil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metilbenzamida;

((cis,trans)-N-[7-isobutiril-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metil]benzamida;

(cis,trans)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metil]-N-[7-(4-morfolinilacetil)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]benzamida;

(cis,trans)-N-[2,4-dioxo-7-(3-piridinilmetil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metil]benzamida;

(cis,trans)-N-[2,4-dioxo-7-(4-piridinilmetil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metil]benzamida;

(cis,trans)-N-[(7-isopropil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metil]benzamida;

(cis,trans)-N-[(7-isobutil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metil]benzamida;

9-({4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]benzoílo}amino)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]nonano-7-carboxilato de (cis,trans)-terc-butilo;

(cis,trans)-4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]-N-(2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]benzamida;

4-{[9-({4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]benzoílo}amino)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il]carbonil}-1-piperidincarboxilato de (cis,trans)-terc-butilo;

(cis,trans)-4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]-N-[2,4-dioxo-7-(4-piperidinilcarbonil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]benzamida;

(cis,trans)-4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]-N-[7-isonicotinoil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]benzamida;

(cis,trans)-4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]-N-[2,4-dioxo-7-(fenoxiacetil)-1,3,7-triaza-espiro[4.4]non-9-il]benzamida;

(cis,trans)-4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]-N-[7-(3-metilbutanoil)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]benzamida;

(cis,trans)-4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]-N-[2,4-dioxo-7-(3-piridinilcarbonil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]benzamida;

(cis,trans)-4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]-N-[7-isobutiril-2,4-dioxo-1,3,7-triaza-espiro[4.4]non-9-il]benzamida;

(cis,trans)-4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]-N-[7-(4-morfolinilacetil)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]benzamida;

(cis,trans)-4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]-N-[2,4-dioxo-7-(3-piridinilmetil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]benzamida;

(cis,trans)-4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]-N-[2,4-dioxo-7-(4-piridinilmetil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]benzamida;

(cis,trans)-4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]-N-(7-isopropil-2,4-dioxo-1,3,7-triaza-espiro[4.4]non-9-il)benzamida;

(cis,trans)-4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]-N-(7-isobutil-2,4-dioxo-1,3,7-triaza-espiro[4.4]non-9-il)benzamida;

9-({4-[(2-isopropil-1H-benzoimidazol-1-il])metil]benzoílo}amino)-2,4-dioxo-1,3,7-triaza-espiro[4.4]nonano-7-carboxilato de (cis,trans)-terc-butilo;

(cis,trans)-N-[2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-isopropil-1H-benzoimidazol-1-il])metil]benza-mida;

9-[({4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil}sulfonil)amino]-[2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro-[4.4]nonano-7-il]-carboxilato de (cis,trans)-terc-butilo;

(cis,trans)-N-[2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]bencenosulfonamida;

9-[({4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzoílo}amino)metil]-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro-[4.4]nonano-7-carboxi-lato de (cis,trans)-terc-butilo;

(cis,trans)-N-[(2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il)metil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

9-[({4-[(2-metil-4-quinolinil)metil]benzoílo}amino)metil]-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro-[4.4]nonano-7-carboxilato de (cis,trans)-terc-butilo;

9-[({4-[(2-isopropil-1H-benzoimidazol-1-il)metil]benzoílo}amino)metil]-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]nona-no-7-carboxilato de (cis,trans)-terc-butilo;

6-({4-[2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzoílo}amino)-2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de (cis,trans)-terc-butilo;

(cis,trans)-N-(2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-6-il)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[8-acetil-(2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-6-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida; y

10-[2-({4-[2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil}amino)-2-oxoetil]-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.5]decano-7-carboxilato de (cis,trans)-terc-butilo;

o su forma de sal farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto seleccionado entre el grupo:

2-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-N-{4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil}acetamida;

2-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-N-{4-[(2-isopropil-1H-benzoimidazol-1-il)metil]fenil}acetamida;

2-(4-metil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-N-{4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil}acetamida;

2-(4-metil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-N-(4-fenoxibencil)acetamida;

2-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-N-{4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil}propanamida;

3-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-N-{4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil}propanamida;

5-metil-5-[({4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil}sulfonil)metil]-2,4-imidazolidinadiona;

N-[(4-metil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-fenoxibenzamida;

N-[(4-metil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

N-[(4-metil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-2-{4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil}acetamida;

N-[(4-metil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-{[2-(metiltio)-1H-benzoimidazol-1-il]metil}benzamida;

N-[(4-metil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]bencenosulfonamida;

N-[1-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)ciclopentil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[1-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)etil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[1-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-2-(4-morfolinil)etil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[1-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-2-metilpropil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[1-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-3-metilbutil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[ciclopentil(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[1-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-2-feniletil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]ben-zamida;

4-[(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-({4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzoílo}amino)metil]-1-piperidincarboxilato de (cis,trans)-terc-butilo;

(cis,trans)-N-[(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-(4-piperidinil)metil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-{(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-[1-(3-piridinilmetil)-4-piperidinil] metil}-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-{(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-[1-(4-piridinilmetil)-4-piperidinil] metil}-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[(1-acetil-4-piperidinil)-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-{(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-[1-(2-propinil)-4-piperidinil]metil}-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[[1-(2,2-dimetilpropanoil)-4-piperidinil](2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-{(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]metil}-4-[(2-metil-4-quinolinil)meto-xi]benzamida;

(cis,trans)-N-[(1-acetil-4-piperidinil)-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metil]benza-mida;

(cis,trans)-N-[(1-acetil-4-piperidinil)-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]benzamida;

(cis,trans)-N-[(1-acetil-4-piperidinil)-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-(1,1-dioxido-3,4-dihidro-2H-1-benzo-tiopiran-4-il)benzamida;

(cis,trans)-N-[(1-acetil-4-piperidinil)-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-(2-metil-4-quinolinil)benzamida;

(cis,trans)-N-[(1-acetil-4-piperidinil)-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-(1-naftilmetoxi)benzamida;

(cis,trans)-N-[(1-acetil-4-piperidinil)-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-[(5-quinoliniloxi)metil]benzamida;

(cis,trans)-N-[(1-acetil-4-piperidinil)-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-[(5-isoquinoliniloxi)metil]benzamida;

(cis,trans)-N-[(1-acetil-4-piperidinil)-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-{[(2-metil-8-quinolinil)oxi]metilbenzamida;

(cis,trans)-N-[(1-acetil-4-piperidinil)-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]bencenosulfonamida;

(cis,trans)-N-[1-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benza-mida;

3-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-3-({4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzoílo}amino)propanoato de (cis,trans)-terc-butilo;

ácido (cis,trans)-3-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-3-({4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzoílo}amino)propanoico;

(cis,trans)-N-[1-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]ben-zamida;

(cis,trans)-N-[1-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-3-(metilamino)-3-oxopropil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[3-(terc-butilamino)-1-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-3-oxopropil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[1-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-3-oxo-3-(1-piperazinil)propil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]ben-zamida;

(cis,trans)-N-[1-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-3-(4-metil-1-piperazinil)-3-oxopropil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

(cis,trans)-N-[1-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metil]benza-mida;

(cis,trans)-4-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)metil]-N-[1-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]benzamida;

N-[3-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida;

N-[2-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)ciclopentil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]benzamida; y

N-[2-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)ciclopentil]-4-{[2-(trifluorometil)-1H-benzoimidazol-1-il]metil}benzamida;

o su forma de sal farmacéuticamente aceptable.

4. Una composición farmacéutica que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar un trastorno inflamatorio.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar una afección o enfermedad mediada por MMP, TACE, agrecanasa o una combinación de las mismas en un mamífero.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad o afección se selecciona entre infección aguda, respuesta de fase aguda, degeneración macular asociada a la edad, enfermedad hepática alcohólica, alergia, asma alérgico, anorexia, aneurisma, aneurisma aórtico, asma, aterosclerosis, dermatitis atópica, enfermedad autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad de Bechet, caquexia, enfermedad por deposición de pirofosfato de calcio dihidrato, efectos cardiovasculares, síndrome de fatiga crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, coagulación, insuficiencia cardiaca congestiva, ulceración de la córnea, enfermedad de Crohn, artropatía enteropática, síndrome de Felty, fiebre, síndrome de fibromialgia, enfermedad fibrótica, gingivitis, síndrome de retirada de glucocorticoides, gota, enfermedad de injerto contra huésped, hemorragia, infección por VIH, lesión alveolar hiperóxica, artritis infecciosa, inflamación, hidrartrosis intermitente, enfermedad de Lyme, meningitis, esclerosis múltiple, miastenia gravis, infección micobacteriana, glaucoma neovascular, osteoartritis, enfermedad inflamatoria pélvica, periodontitis, polimiositis/dermatomiositis, lesión de reperfusión post-isquémica, astenia post-radiación, psoriasis, artritis psoriásica, enfisema pulmonar, pioderma gangrenoso, policondritis recidivante, síndrome de Reiter, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, esclerodermia, síndrome séptico, enfermedad de Still, choque, síndrome de Sjogren, enfermedades inflamatorias de la piel, desarrollo de tumores sólidos e invasión tumoral por metástasis secundarias, espondilitis, ictus, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, uveítis, vasculitis y granulomatosis de Wegener.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3 para uso en terapia.

9. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por MMP, TACE, agrecanasa o una combinación de las mismas.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3 para su uso junto con uno o más agentes antiinflamatorios adicionales seleccionados entre inhibidores selectivos de COX-2, antagonistas de interleucina-1, inhibidores de la dihidroorotato sintasa, inhibidores de la quinasa p38 MAP, inhibidores de TNF-a, agentes secuestrantes de TNF-a y metotrexato, para tratar trastornos inflamatorios.