Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I),

Derivados de diazaespiro-[4,5]-decano y su uso como antagonistas de neurocinina.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a derivados de diazaespiro-[4.5]-decano sustituido con actividad antagonista de neurocinina, en particular actividad antagonista de NK₁, una actividad antagonista de NK₁/NK₂ combinada, una actividad antagonista de NK₁/NK₃ combinada y una actividad antagonista de NK₁/NK₂/NK₃ combinada, su preparación, composiciones que los comprenden y su uso como medicamento, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (SII), alteraciones del ritmo cardíaco, preeclampsia, nocicepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y trastornos miccionales como la incontinencia urinaria.

Fundamentos de la invención

Las taquicininas pertenecen a una familia de péptidos cortos que están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso periférico y central mamífero (Bertrand and Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46 (1994)). Comparten la secuencia C-terminal común: Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH₂. Se cree que las taquicininas liberadas de las terminaciones nerviosas sensoriales periféricas están involucradas en la inflamación neurogénica. En la médula espinal/el sistema nervioso central, puede que las taquicininas desempeñen una función en la transmisión/percepción del dolor y en algunos reflejos y comportamientos autónomos. Las tres taquicininas principales son la Sustancia P (SP), Neurocinina A (NK-A) y Neurocinina B (NK-B) con afinidad preferente por tres subtipos de receptores de neurocinina diferentes, conocidos como NK₁, NK₂ y NK₃, respectivamente. Sin embargo, los estudios funcionales en receptores clonados sugieren que existe una fuerte interacción funcional cruzada entre las 3 taquicininas y sus receptores de neurocinina correspondientes (Maggi and Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18: 351-355 (1997)).

Las diferencias en la estructura de los receptores NK₁ entre especies son las responsables de las diferencias de potencia de los antagonistas de NK₁ relacionadas con la especie (Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46(4):551-599 (1994)). El receptor NK₁ humano se parece mucho al receptor NK₁ de conejillos de Indias y jerbos pero es muy diferente del receptor NK₁ de los roedores. Hasta la fecha, el desarrollo de antagonistas de neurocinina ha producido varios compuestos peptídicos, los cuales se puede prever que sean metabólicamente demasiado lábiles como para emplearlos como sustancias farmacéuticamente activas (Longmore J. et al., DN & P 8(1):5-23 (1995)).

Las taquicininas están involucradas en la esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad (relacionados con el estrés), emesis, respuestas inflamatorias, contracción de los músculos lisos y percepción del dolor. Se están desarrollando antagonistas de la neurocinina para indicaciones como emesis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (SII), alternaciones del ritmo cardíaco, dolor visceral, inflamación neurogénica, asma, trastornos miccionales y nocicepción. En particular, los antagonistas de NK₁ presentan un potencial terapéutico alto en la emesis y la depresión, y los antagonistas de NK₂ presentan un potencial terapéutico alto en los tratamientos del asma. Los antagonistas de NK₃ parecen desempeñar una función en el tratamiento del dolor/la inflamación (Giardina, G. et al. Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6): 939-960 (2000)) y la esquizofrenia.

Esquizofrenia

Se ha demostrado recientemente que el antagonista de NK_3, SR142801 (Sanofi), presenta actividad antipsicótica en pacientes con esquizofrenia sin provocar síntomas negativos (Arvantis, L. ACNP Meeting, diciembre de 2001). La activación de receptores NK₁ provoca ansiedad, los acontecimientos estresantes inducen niveles elevados de la sustancia P (SP) en plasma y se ha descubierto que los antagonistas de NK₁ son ansiolíticos en varios modelos animales. El antagonista de NK₁ de Merck, MK-869, presenta efectos antidepresivos en la depresión mayor, pero los datos no fueron concluyentes debido a una tasa de respuesta al placebo elevada. Es más, se demostró que el antagonista de NK₁ de Glaxo-Welcome, (S)-GR205,171, aumenta la liberación de dopamina en la corteza frontal pero no en el cuerpo estriado (Lejeune et al. Soc. Neurosci., noviembre de 2001). Por lo tanto, se baraja la hipótesis de que el antagonismo de NK₃ combinado con el antagonismo de NK₁ pudiera ser beneficioso tanto contra los síntomas positivos como negativos de la esquizofrenia.

Ansiedad y Depresión

La depresión es uno de los trastornos más comunes de la sociedad moderna con una prevalencia alta y creciente, particularmente entre los miembros más jóvenes de la población. El índice de prevalencia de por vida de la depresión mayor (TDM, según el DSM-IV) se estima actualmente en un 10-25% para mujeres y un 5-12% para hombres, de estos aproximadamente en un 25% de los pacientes el TDM de por vida es recurrente, sin recuperación completa entre los episodios y se superpone al trastorno distímico. Existe una alta comorbilidad de la depresión con otros trastornos mentales y, particularmente en la población más joven con una vinculación estrecha con el abuso de drogas y alcohol. En vista de que la depresión afecta fundamentalmente a la población de 18-44 años, es decir, la población más productiva, es obvio que impone una carga elevada sobre los individuos, las familias y la sociedad entera.

Entre todas las alternativas terapéuticas, la terapia con antidepresivos es indiscutiblemente la más eficaz. Se han desarrollado un gran número de antidepresivos los cuales se han lanzado al mercado en el transcurso de los últimos 40 años. Sin embargo, ninguno de los antidepresivos actuales cumple todos los requisitos de un fármaco ideal (eficacia terapéutica y profiláctica elevada, inicio rápido de la acción, seguridad completamente satisfactoria a corto y largo plazo, farmacocinética simple y favorable) o carece de efectos secundarios, lo que limita de una forma u otra su empleo en todos los grupos y subgrupos de pacientes deprimidos.

Al no existir actualmente ningún tratamiento del origen de la depresión, ni parece que sea inminente, y al no ser ningún antidepresivo eficaz en más de un 60-70% de los pacientes; el desarrollo de un nuevo antidepresivo que sortee cualquiera de las desventajas de fármacos disponibles está justificado.

Varios descubrimientos indican que la SP está involucrada en estados de ansiedad relacionados con el estrés. Una inyección central de SP induce una respuesta cardiovascular similar a la reacción clásica de "lucha o huída" caracterizada fisiológicamente por la dilatación vascular en los músculos esqueléticos y la reducción del flujo sanguíneo renal y mesentérico. Esta reacción cardiovascular va acompañada de una respuesta conductual observada en roedores después de estímulos nocivos o estrés (Culman and Unger, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:885-891 (1995)). En ratones, los agonistas y antagonistas de NK₁ administrados centralmente son ansiógenos y ansiolíticos, respectivamente (Teixeira et al., Eur. J. Pharmacol. 311:7-14 (1996)). La capacidad de los antagonistas de NK₁ de inhibir las palpitaciones inducidas por SP (o por electroshock; Ballard et al., Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (2001)) puede corresponder a esta actividad antidepresiva/ansiolítica, ya que en jerbos las palpitaciones desempeñan una función como una señal de alarma o aviso a sus congéneres.

El receptor NK₁ está ampliamente distribuido por el sistema límbico y los sistemas de procesamiento del miedo del cerebro, incluidos la amígdala, el hipocampo, el séptumo, el hipotálamo y la materia gris periacueductal. Además, la sustancia P se libera centralmente como respuesta a estímulos traumáticos o nocivos y la neurotransmisión asociada con la sustancia P puede que contribuya o esté involucrada...

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I),

sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas y su forma de N-óxido, donde:

R² es Ar²;

X es un enlace covalente;

Q es O;

R¹ es alquil-Ar¹;

n es un número entero, igual a 1;

m es un número entero, igual a 1;

Z es un enlace covalente;

j, k, p, q son números enteros, independientemente unos de otros, iguales a 1 ó 2; siempre que (j+k) y(p+q) sean cada uno igual a 3 ó 4 y siempre que cuando (j+k) sea igual a 3, entonces (p+q) sea igual a 4; o cuando (j+k) sea igual a 4, entonces (p+q) sea igual a 3;

dos radicales T adyacentes se pueden juntar para formar un radical de fórmula =CH-CH=CH-CH=; y t es un número entero, igual a 0 ó 2;

cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarburo lineal bivalente saturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;

Y es un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO₂-;

L se selecciona del grupo conformado por alquilo, alquiloxi, Ar³ y Het²;

Ar¹ es fenilo;

Ar² es fenilo sustituido con 2 radicales alquilo;

Ar³ es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo conformado por alquilo y halo;

Het² es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo conformado por tetrahidrofuranilo, furanilo y tienilo;

Alquilo es un radical hidrocarburo lineal saturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical hidrocarburo opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo conformado por halo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el resto espiro es de Fórmula (f1), (f6) o (f11), donde todas las variables se definen como en la Fórmula (I) y "a" denota el resto piperidinilo de la Fórmula (I), "b" denota el resto Alk-Y-Alk-L de la Fórmula (I):

3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado por que R¹ es metil-Ar¹ y está enlazado en la posición 2 o R¹ es Ar¹ y está enlazado en la posición 3.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el resto R²-X-C(=Q) es 3,5-di-(trifluorometil)fenilcarbonilo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que m y n son ambos igual a 1.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que Y es -C(=O)-.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que Alk es un enlace covalente o -CH₂-.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que L se selecciona del grupo conformado por ciclopropilo, fenilo, tetrahidrofurilo, furanilo y tienilo.

9. Un compuesto seleccionado del grupo de compuesto con el número de compuesto 16, 8 y 15, como los descritos en esta solicitud, en particular, en cualquiera de las tablas.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para emplear como medicamento.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para emplear como un medicamento de penetración central oralmente activo.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para tratar afecciones mediadas por taquicininas.

13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (SII), alteraciones del ritmo cardíaco, preeclampsia, nocicepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y trastornos miccionales como la incontinencia urinaria.

14. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

15. Un proceso para preparar una composición farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 15, caracterizado por que se mezcla íntimamente un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como los reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

16. El proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), caracterizado por

17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado por que el resto Alk-Y-Alk-L en los compuestos de las Fórmulas (III), (Ia), (Ib) y (Ic) es bencilo.