DERIVADOS DE CINAMOIL-PIPERAZINA Y SU UTILIZACIÓN COMO ANTAGONISTAS PAR-1.

Compuestos de fórmula general (I): **(Ver fórmula)**I en la que:

10 R1 representa: halógeno, CN o NO2; 15 R2 representa: hidrógeno o halógeno; n representa: 1 ó 2; R3 representa: 25 fenilo sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6; o un ciclohexilo; así como las sales o solvatos terapéuticamente aceptables de los mismos

La presente invención se refiere a derivados de cinamoil-piperazina, a un procedimiento de preparación de los mismos, a composiciones farmacéuticas compuestas de los mismos y a la utilización de los mismos como fármacos para el tratamiento y/o la prevención de la trombosis arterial y/o venosa, síndromes coronarios agudos, restenosis, angina de pecho estable, trastornos del ritmo cardíaco, infartos de miocardio, hipertensión, insuficiencia cardíaca, ictus, trastornos inflamatorios, enfermedades pulmonares, trastornos gastrointestinales, desarrollo de la fibrosis en pacientes de hepatopatía crónica, cáncer y enfermedades de la piel. La presente invención se refiere también a las combinaciones de los compuestos de la invención con otros agentes cardiovasculares.

La trombosis se considera un factor primario en la oclusión vascular, que es la causa de numerosas complicaciones fisiológicas. La terapia antitrombótica, es por tanto, sumamente importante ya que puede reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular y de episodios coronarios. Aunque varios tipos de moléculas han presentado actividad antitrombótica eficaz en el hombre, continúa habiendo necesidad de nuevas moléculas. De hecho, pueden mejorarse los compuestos existentes, algunos de los cuales tienen un impacto negativo sobre la duración de la hemorragia o están acompañados de otros efectos secundarios indeseables (tal como, por ejemplo, el riesgo de úlcera con aspirina).

El receptor-1 activado por proteasa (PAR-1) se clonó recientemente (Vu et al., Cell, 1991, 64: 1057-1068) y se aclaró su mecanismo de actuación (Coughlin et al., J. Clin. Invest.1992, 89(2): 351-355). Este receptor, en particular presente en la superficie de las plaquetas, pero también en la superficie de las células endoteliales (O'Brien et al., J. Biol. Chem, 2000, 275:13502-13509), las células del músculo liso (Hamilton et al., Br. J. Pharmacol, 2000, 130: 181-188) y fibroblastos (Hung et al., J. Cell. Biol, 1992, 116(3): 827-832), es activado por la trombina y por tanto se denomina también receptor de trombina. El terminal N de la proteína es escindido por la trombina entre la arginina 41 y la serina 42 hasta el extremo libre para liberar un nuevo terminal que actuará, después del plegamiento en el sitio activo, como antagonista del receptor (Vu et al., Nature, 1991, 353, 674-677). Con respecto a las plaquetas, este mecanismo específico de activación del receptor PAR-1 conduce a la acumulación de plaquetas mediada por la trombina.

El bloqueo de esta activación, por ejemplo, con los antagonistas del receptor PAR1 puede inhibir la aglomeración de plaquetas mediadas por la trombina (Ahn et al., Drug of the Future, 2001, 26: 1065-1085). El bloqueo de estos receptores puede conducir de este modo al tratamiento o la prevención de la trombosis (Derian et al., J. Pharmacol. Exp.Ther, 2003, 855-861), síndromes coronarios agudos (Ossovskaya et al., Physiol. Rev., 2004, 84: 579-621) y restenosis (Maryanoff et al., Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents., 2003, 13-36) y puede reducir la necrosis de miocardio durante el infarto de miocardio o la reperfusión (Steinberg et al., Mol. Pharmacol. 2005, 67:2-11). La actividad del antagonista de PAR-1 puede evitar determinadas enfermedades inflamatorias en el sistema pulmonar (Moffatt et al., Curr. Op. Pharmacol., 2004, 221-229) y en el sistema gastrointestinal (Vergnolle et al., J. Clin. Invest., 2004, 1444-1456). Los antagonistas de PAR-1 pueden ser también de utilización en el tratamiento de la fibrosis en pacientes con hepatopatía crónica (Fiorucci et al., Hepatology, 2004, 39: 365-375). Pueden también utilizarse como agentes anticancerosos dado que actúan para controlar la proliferación celular y la metástasis (Evan-Ram et al., Nat. Med., 1998, 909-914; Boire et al., Cell., 2005, 120:303313). Últimamente, los antagonistas de PAR-1 pueden ser de interés en dermatología para tratar determinadas enfermedades de la piel (Schechter et al., J. Cell. Physiol., 1998, 176: 365-373; Algermissen et al., Arch. Dermatol. Res., 2000, 292: 488-495; Meyer-Hoffert et

5 al., Exp. Dermatol., 2004, 13: 234-241).

El estado de la técnica puede ser ilustrado por el documento WO 02/076965 que

da a conocer entre otros, derivados sustituidos de piperazina útiles como ligandos del

receptor de trombina, particularmente para el tratamiento de la trombosis.

10 La presente invención se refiere a una nueva clase de antagonistas de PAR-1 que se distinguen de los de la técnica anterior por su diferente estructura química y su propiedad biológica notable.

15 Los compuestos de la presente invención presentan la fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

I 20 en la que: R1 representa: halógeno, CN o NO2; 25 R2 representa: hidrógeno o halógeno; 30 n representa: 1 ó 2; R3 representa: 35 fenilo sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6; o un ciclohexilo;

o las sales o solvatos terapéuticamente aceptables de los mismos. 40 En las definiciones anteriores: Todas las combinaciones de sustituyentes o variables son posibles siempre que

conduzcan a compuestos estables. 45 El término “halógeno” representa flúor, cloro, bromo o yodo.

El término “alquilo” representa cadenas hidrocarbonadas alifáticas, lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas que comprenden el número específico de átomos de carbono.

Las sales terapéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales inocuas convencionales de los compuestos de la invención tales como los formados por los ácidos orgánicos o inorgánicos. Como ejemplo pueden citarse las siguientes: sales de ácido inorgánico tales como de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico, así como todas las sales de ácidos orgánicos tales como de los ácidos acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, glutámico, benzoico, salicílico, toluensulfónico, metansulfónico, esteárico y láctico.

Estas sales pueden sintetizarse a partir de los compuestos de la invención que contienen un resto básico y los correspondientes ácidos según procedimientos químicos convencionales.

Los solvatos terapéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen solvatos convencionales tales como los formados durante la etapa de preparación final de los compuestos de la invención como resultado de la presencia de disolventes. Los solvatos debido a la presencia de agua o etanol pueden citarse como ejemplo.

Entre los compuestos de fórmula general (I) según la presente invención, una clase particularmente ventajosa de compuestos, son los compuestos de fórmula general (I) en la que R1 es halógeno, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es fenil sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6.

Otra clase de compuestos particularmente ventajosa según la presente invención es la de los compuestos de fórmula general (I) en la que R1 es ciano, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es fenil sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6.

Otra clase particularmente ventajosa de compuestos según la presente invención es la de los compuestos de fórmula general (I) en la que R1 es halógeno, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es ciclohexilo.

Otra clase particularmente ventajosa de compuestos según la presente invención es la de los compuestos de fórmula general (I) en la que R1 es ciano, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es ciclohexilo.

La presente invención se refiere también a la preparación de compuestos de fórmula general (I) por los procedimientos generales descritos en los diagramas de síntesis siguiente complementados, como puede darse el caso, por una técnica convencional descrita en la bibliografía conocida por los expertos en la materia o presentada en el apartado de experimentos.

**(Ver fórmula)**

Diagrama 1

El diagrama 1 ilustra el primer procedimiento general que puede utilizarse para la preparación de compuestos de fórmula general (I). En las fórmulas generales anteriores R1, R2, R3 y n están definidos como en la descripción anterior de la fórmula general (I). P1 representa un grupo protector. X puede representar un grupo saliente tal como cloro, en este caso, la primera etapa consiste en la reacción entre un cloruro ácido y una amina. Esta reacción puede realizarse por los procedimientos y técnicas conocidos...

- 18 Reivindicaciones

1. Compuestos de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

I en la que:

10 R1 representa: halógeno, CN o NO2; 15 R2 representa: hidrógeno o halógeno; n representa:

1 ó 2; R3 representa: 25 fenilo sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6; o un ciclohexilo; así como las sales o solvatos terapéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es halógeno, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es fenil sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es ciano, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es fenilo sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1C6.

4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es halógeno, R2 es 40 hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es ciclohexilo.

5. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es ciano, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es ciclohexilo.

45 6. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre:

3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-flurofenil)-propenona; 3-(2-bromo-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(3,4-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(3,4-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona; 1-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(2-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2,3-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3,4-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona; 2-[3-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-oxo-propenil]-benzonitrilo; 1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-(2-fluoro-fenil)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-propenona; 1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(3,4-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(2,6-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-(4-fenetil-piperazin-1-il)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-(4-fenetil-piperazin-1-il)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]piperazin-1-il}-propenona;

así como las sales y solvatos terapéuticamente aceptables de los mismos.

7. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 6, para su utilización como un fármaco.

8. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6, compuesto por la condensación de un producto

intermedio de fórmula general (II)

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 están definidos en la descripción de la fórmula general (I) de la

reivindicación 1, X puede representar un grupo saliente como cloro o X puede representar

hidroxilo, con una amina de fórmula general (III)

**(Ver fórmula)**

en la que P1 representa un grupo protector. El producto intermedio obtenido de fórmula general (IV)

**(Ver fórmula)**

15 en la que R1, R2 y P1 están definidos anteriormente, proporciona compuestos de fórmula general (I) después de la desprotección y reacción de la amina obtenida bien con un reactivo de fórmula general R3(CH2)nY, en la que R3 se define como anteriormente e Y representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 u O-tosilo, o con un aldehído de fórmula R3-(CH2)n-1-CHO en la que R3 y n se definen como anteriormente.

9. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6, compuesto por la condensación de un producto intermedio de fórmula general (II)

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2 y X están definidos anteriormente con una amina de fórmula general (V)

**(Ver fórmula)**

en la que n y R3 están definidos anteriormente dando los compuestos de fórmula general (I).

10. Composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente eficaz por lo menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco antagonista del receptor de trombina.

12. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de trastornos relacionados con la activación de PAR-1 (receptor-1 activado por proteasa).

13. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco de aglomeración antiplaquetaria.

14. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la trombosis arterial y/o venosa.

15. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la angina de pecho estable, trastornos del ritmo cardíaco, accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardiaca, hipertensión o infarto de miocardio.

16. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la fibrilación auricular y la reestructuración del miocardio.

17. Utilización de un compuesto según la reivindicación 16, para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la fibrilación auricular.

18. Utilización de un compuesto según la reivindicación 16, para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de síndromes coronarios agudos.

19. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado a inhibir la proliferación de células de músculo liso (restenosis).

20. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de trastornos inflamatorios, enfermedades pulmonares, enfermedades gastrointestinales, desarrollo de la fibrosis en pacientes con hepatopatía crónica o enfermedades de la piel.

21. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la proliferación de células endoteliales, fibroblastos, cardiofibroblastos, gliales, células de músculo liso o cancerosas.

22. Producto que contiene por lo menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 y otro agente cardiovascular como producto de combinación para la utilización simultánea, por separado o la liberación prolongada en terapia cardiovascular.

23. Producto según la reivindicación 21, en el que el otro agente cardiovascular es un agente antiplaquetario tal como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, abciximab, tirofibán o eptifibatida.