Compuestos de fórmula general (I)

Derivados de biguanida.

La presente invención se refiere a derivados de biguanida que son útiles para el tratamiento de patologías asociadas a la hiperglucemia, como la diabetes.

La Organización Mundial de la Salud define la diabetes como: "la diabetes sacarina (diabetes mellitus) es un estado de hiperglucemia crónica que puede estar originada por muchos factores, algunos ambientales y otros genéticos, que a menudo actúan conjuntamente".

La diabetes es una enfermedad metabólica compleja que se caracteriza por una disfunción en la regulación del nivel de glucosa en sangre (glucemia). Mientras que el nivel normal de glucosa en sangre está entre 0,8 y 1 g/l, en el caso de la diabetes este nivel puede subir hasta 3-4 g/l. El término diabetes se utiliza para las glucemias que sobrepasan 1,26 g/l. Esta hiperglucemia modifica las presiones osmóticas y, más en general, los intercambios iónicos en todo el cuerpo, deteriorando su funcionamiento global. Esta hiperglucemia puede ser la causa de varias enfermedades graves:

La homeóstasis de los carbohidratos se lleva a cabo en el cuerpo mediante la acción de una serie de hormonas, siendo las más importantes el glucagón y la insulina. La primera permite el control de la liberación de glucosa en la sangre cuando la glucemia es baja (esfuerzo físico), principalmente por gluconeogénesis hepática; mientras que la segunda permite la absorción de glucosa en todas las células periféricas (como los músculos) y también en el hígado, que la almacenan en forma de glucógeno. Por consiguiente, estas hormonas son las que controlan el nivel de glucemia.

En un individuo sano, la ingestión de alimentos provoca, tras muchas etapas de biodegradación (digestión) y absorción, un aumento del nivel de glucosa en sangre (hiperglucemia postprandial). Esta hiperglucemia es sólo temporal: da la señal a las células ß de los islotes de Langerhans del páncreas para que sinteticen insulina. Puesto que todas las células del cuerpo contienen receptores de insulina, esto provoca una secuencia de etapas, la última de las cuales es un aumento del número de transportadores de glucosa en la superficie de las células, produciendo de este modo una disminución de la glucemia.

De hecho, la diabetes es una combinación de enfermedades en las que la hiperglucemia es el síndrome común. Se distinguen dos tipos de diabetes:

- a) diabetes de tipo I o diabetes insulinodependiente (DID)

También se conoce como diabetes de aparición juvenil, diabetes con tendencia a la cetosis o diabetes inestable. Aparece antes de los 30 años. Su origen es genético: en la mayoría de casos se trata de una enfermedad autoinmune que provoca la destrucción selectiva de las células ß de los islotes de Langerhans del páncreas a partir del nacimiento. Entonces ya no se sintetiza más insulina y ya no se produce la regulación del nivel de glucosa en sangre.

La diabetes de tipo I afecta aproximadamente al 10-15% de los pacientes diabéticos. El único tratamiento actual para este tipo de diabetes consiste en inyecciones regulares de insulina exógena.

- b) diabetes de tipo II o diabetes no insulinodependiente (DNID)

La diabetes de tipo II también es conocida como diabetes lipogénica, ya que en el 80% de los casos está asociada a la obesidad. Esta diabetes afecta más a individuos maduros (a partir de 40 años). Se ha demostrado una predisposición genética, pero se han identificado claramente los factores que la causan: dieta excesivamente rica, falta de actividad física y estilo de vida sedentario.

La DNID se caracteriza por dos anomalías principales que son, primero, un déficit en la secreción de insulina en respuesta a la glucosa y, segundo, una deficiencia en la sensibilidad de los tejidos frente a la insulina. Esta resistencia a la insulina es un rasgo característico de la enfermedad, tanto si los pacientes son obesos como si no lo son. Se observa tanto en los tejidos periféricos (músculos, tejido adiposo) como en el hígado.

No se ha definido completamente la causa de esta resistencia a la insulina. Parece provocada por una disfunción en el receptor de insulina en las células diana o después de la recepción. También se ha observado que la producción de glucosa en el hígado mediante gluconeogénesis es mayor de lo normal, mientras que la absorción de glucosa en los tejidos periféricos es menor de lo normal. Es difícil determinar si la deficiencia en la secreción de insulina induce a la insensibilización de los tejidos periféricos o si la resistencia a la insulina provoca una disfunción en las célu-las ß.

Este tipo de diabetes es la más común: afecta al 85-90% de los diabéticos. En una primera fase, se recomienda una dieta controlada y actividad física para restablecer el funcionamiento normal del control de glucemia, especialmente en pacientes obesos. Si esto no funciona, entonces se recurre a un tratamiento oral.

Actualmente se comercializan cuatro familias principales de agentes antidiabéticos:

La historia de las biguanidas empezó a principios del siglo XIX, pero no fue hasta los años 40 que se descubrió un uso terapéutico para ellas (agentes antimaláricos, desinfectantes, bactericidas, antidiabéticos, etc.). En lo referente a esta última actividad, se han comercializado tres biguanidas, que se llaman buformina, fenformina y metformina. Las dos primeras se retiraron del mercado debido a acidosis láctica grave, y sólo se ha mantenido en el mercado la metformina y, actualmente, es el antidiabético oral más vendido en todo el mundo.

A pesar de todo esto, la metformina tiene varios puntos débiles como, por ejemplo, una acidosis láctica leve, un tamaño de comprimido enorme en comparación con otros agentes antidiabéticos orales y precauciones de uso en el caso de personas mayores.

Muchos documentos describen el uso de biguanidas como agentes hipoglucémicos o antihiperglucémicos. En este sentido, se debe hacer referencia a los siguientes documentos:

FR2 085665, FR 2 132 396, J. Org. Chem., 1959, 81, 4635-4639, FR 2 696 740, EP 34 002.

A pesar de la gran cantidad de bibliografía con respecto a la síntesis de biguanidas, sólo tres han llegado a la fase comercial y sólo la metformina se ha mantenido en el mercado.

De esta forma, el solicitante ha descubierto una familia de biguanidas de fórmula general (I)

cuya actividad es comparable o incluso mayor que la de la metformina, sin presentar los desagradables efectos secundarios.

También se ha demostrado que esta nueva familia de biguanidas presenta unos efectos terapéuticos inesperados que no se observan con la metformina.

De forma inesperada, los compuestos de fórmula I presentan propiedades que permiten inducir o aumentar la sorción (adsorción y/o absorción) de glucosa en el músculo, incluso en ausencia de insulina.

Los compuestos de la invención presentan la siguiente fórmula general (I):

en la que:

R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan una cadena alquílica (C₁-C₆) ramificada o no ramificada,

R3 y R4 juntos forman un anillo seleccionado del grupo aziridina, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, indolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo y piperidilo, que incluye el átomo de nitrógeno al que están enlazados,

y también formas tautoméricas, enantioméricas, diastereoisoméricas...

1. Compuestos de fórmula general (I)

en la que:

R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan una cadena alquílica (C₁-C₆) ramificada o no ramificada,

R3 y R4 juntos forman un anillo seleccionado del grupo aziridina, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, indolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo y piperidilo que incluye el átomo de nitrógeno al que están enlazados,

y también las formas tautoméricas, enantioméricas, diastereoisoméricas y epiméricas, los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos según la reivindicación 1 en los que R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un radical seleccionado del grupo que consiste en radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo.

3. Compuestos según la reivindicación 2, en los que R1 y R2 representan un radical metilo.

4. Compuestos según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3, en los que R3 y R4 juntos forman un anillo de pirrolidinilo.

5. El compuesto según la reivindicación 1

Clorhidrato de dimetilaminoiminometilpirrolidincarboximidamida.

6. Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, al menos un compuesto según alguna de las reivindicaciones de la 1 a la 5.

7. Composición según la reivindicación 6 para tratar patologías asociadas a la hiperglucemia.

8. Composición según la reivindicación 6 para tratar la diabetes.

9. Uso de un compuesto de fórmula I como se define en las reivindicaciones de la 1 a la 5 para preparar un medicamento para el tratamiento de la diabetes.

10. Uso de los compuestos de fórmula (I):

en la que:

R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan una cadena alquílica (C₁-C₆) ramificada o no ramificada,

R3 y R4 juntos forman un anillo seleccionado del grupo aziridina, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, indolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo y piperidilo que incluye el átomo de nitrógeno al que están enlazados,

para la preparación de una composición farmacéutica para inducir o aumentar la sorción de glucosa en el músculo, incluso en ausencia de insulina.