Un compuesto de fórmula (I):

en la que

R1 y R2 representan independientemente

hidrógeno,

o

alquilo C1-6 con cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituida con uno o más grupos alcoxi C1-6-carbonilo, ariloo (alcoxi C1-6-carbonil)-alquilo C1-6, o R1 y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógenoadyacente, que puede ser un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido quepuede contener adicionalmente heteroátomos seleccionados de O, N o S, o

alquenilo C2-7 con 1 a 3 dobles enlaces, o

un arilo mono-, bi- o tricíclico opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-6, trifluoroalcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, alcanoílo C1-6, arilo, alquiltio C1-6, halógeno o ciano, oun grupo cicloalquilo mono-, bi- o tricíclico opcionalmente sustituido, ogrupo aroílo;

X representa un átomo de oxígeno o de azufre;

n es un número entero de 1 a 2,

y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de losmismos.

Derivados de (tio) carbamoil-ciclohexano como antagonistas de receptores de D3/D2

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos ligandos que prefieren el subtipo de receptores de dopamina D3 y D2 de fórmula (I) y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, a los procedimientos para producir los mismos, a composiciones farmacológicas que contienen los mismos y a su uso en terapia y/o prevención de una afección que requiere la modulación de receptores de dopamina.

Descripción de la técnica anterior

Los derivados de ciclohexano se describen en la solicitud de patente WO 99/67206 útil en la terapia para el tratamiento de dolor.

No se ha declarado o incluso sugerido que los compuestos mencionados en las publicaciones anteriores tengan actividad sobre los receptores de dopamina D3 y/o D2.

Los derivados de sulfonamida como agonistas de receptores de D3 se desvelan en el documento WO 03/029233 A1. Una serie de agonistas de receptores de dopamina (DA) D3 4-bromo-1-metoxi-N-[2- (4-aril-1-piperazinil) etil]-2naftalenocarboxamida se describe en Glase y col. (Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, vol. 6, nº 12, 18 de junio de 1996, páginas 1361-1366) .

Resumen de la invención

Sorprendentemente se encontró que, a diferencia de los compuestos estructuralmente análogos anteriormente mencionados conocidos, los nuevos derivados de fórmula (I) de la presente invención tienen afinidad alta o muy alta por receptores de dopamina D3 y afinidad de moderada a alta por receptores de dopamina D2 siempre en una combinación tal que la afinidad de D3 sea 5 a 200 veces superior a la afinidad de D2. Además, los compuestos tienen selectividad incluso mayor con respecto a otros receptores, tales como los receptores alfa-1. El antagonismo funcional de receptores duales (es decir, D3 y D2) acoplado a la proporción particular anteriormente mencionada es especialmente importante ya que permite la manifestación simultánea de los efectos beneficiosos de la modulación de tanto los receptores D3 como D2; sin embargo, sin la aparición de las desventajas conocidas de cada acción de receptor individual.

Este tipo de nuevas moléculas que pertenecen a la estructura de fórmula (I) se denominará adicionalmente en la presente solicitud “ligandos de D3/D2 con preferencia de D3”.

La invención se refiere a nuevos derivados de ciclohexano que tienen cadena lateral de (tio) carbamoílo de fórmula (I) :

en la que

R1 y R2 representan independientemente un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, cicloalquilo, aroílo, o R1 y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un número entero o 1 a 2,

y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, a los procedimientos para producir los mismos, a composiciones farmacológicas que contienen los mismos y a su uso en terapia y/o prevención de afecciones patológicas que requieren la modulación de receptores de dopamina tales como psicosis (por ejemplo, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, etc.) , toxicomanía (por ejemplo, alcohol, cocaína y cocaína, opioides, etc.) , deterioro cognitivo que acompaña a esquizofrenia, déficits

cognitivos de leves a moderados, demencia, estados psicóticos asociados a demencia, trastornos de la alimentación (por ejemplo, bulimia nerviosa, etc.) , trastornos por déficit de atención, trastornos de hiperactividad en niños, depresión psicótica, manía, trastornos paranoides y delirantes, trastornos discinéticos (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido neurolépticamente, discinesias tardías) , ansiedad, disfunción sexual, trastornos del sueño, vómitos, agresión, autismo.

Descripción detallada de la invención

La invención se refiere a nuevos derivados de ciclohexano que tienen cadena lateral de (tio) carbamoílo de fórmula (I) :

en la que

R1 y R2 representan independientemente un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, aroílo, o R1 y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un número entero de 1 a 2,

y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos.

Si R1 y/o R2 representan alquilo, el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono con cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituida con uno o más grupos alcoxi C1-6-carbonilo, arilo, preferentemente fenilo o (alcoxi C1-6carbonil) -alquilo C1-6.

R1 y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente que puede ser anillo monocíclico

o bicíclico, opcionalmente sustituido, saturado o insaturado, que puede contener adicionalmente heteroátomos seleccionados de O, N, o S. El anillo heterocíclico es preferentemente anillo de pirrolidina, piperazina, piperidina o morfolina.

Si R1 y/o R2 representan arilo, el resto arilo está seleccionado de un arilo mono-, bi- o tricíclico opcionalmente sustituido, tal como grupo fenilo, naftilo, fluorenonilo o antraquinonilo, preferentemente fenilo o naftilo. El resto arilo puede estar sustituido con uno o más alcoxi C1-6, trifluoro-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, alcanoílo C1-6, arilo, alquiltio C1-6, halógeno o ciano. El arilo es como se define anteriormente.

Si R1 y/o R2 representan cicloalquilo, el resto cicloalquilo está seleccionado de un grupo cicloalquilo mono-, bi-o tricíclico opcionalmente sustituido, tal como ciclohexilo o adamantilo.

Si R1 y/o R2 representan aroílo, el resto arilo en su interior es como se define anteriormente, preferentemente fenilo.

La invención también se refiere a las sales de compuestos de fórmula (I) formadas con ácidos.

Pueden usarse ácidos tanto orgánicos como inorgánicos para la formación de sales de adición de ácido. Ácidos inorgánicos adecuados pueden ser, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Representativos de ácidos orgánicos monovalentes pueden ser, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, y diferentes ácidos butíricos, ácidos valéricos y ácidos cápricos. Representativos de ácidos orgánicos bivalentes pueden ser, por ejemplo, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico y ácido succínico. También pueden usarse otros ácidos orgánicos tales como hidroxiácidos, por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, o ácidos carboxílicos aromáticos, por ejemplo, ácido benzoico o ácido salicílico, además de ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Un grupo especialmente valioso de las sales de adición de ácido es en el que el propio componente ácido es fisiológicamente aceptable y no tiene efecto terapéutico en la dosis aplicada o no tiene influencia desfavorable sobre el efecto del principio activo. Estas sales de adición de ácido son sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. El motivo por el que las sales de adición de ácido, que no pertenecen a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, pertenecen a la presente invención es que, dado el caso, pueden ser ventajosas en la purificación y aislamiento de los compuestos deseados.

Los solvatos y/o hidratos de compuestos de fórmula (I) también están incluidos dentro del alcance de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) existen en forma de isómeros cis y trans con respecto a la configuración del anillo de ciclohexano. Estos y sus mezclas están asimismo dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la invención están preferentemente en configuración trans.

Ciertos compuestos de fórmula (I) cuando el compuesto contiene el grupo alquenilo C2-7 pueden existir en forma de isómeros cis y/o trans. Éstos están asimismo dentro del alcance de la presente invención, que incluyen todos de tales isómeros y las mezclas de los mismos.

Ciertos compuestos de fórmula (I) también... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6 con cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituida con uno o más grupos alcoxi C1-6-carbonilo, arilo

o (alcoxi C1-6-carbonil) -alquilo C1-6, o R1 y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente, que puede ser un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido que puede contener adicionalmente heteroátomos seleccionados de O, N o S, o alquenilo C2-7 con 1 a 3 dobles enlaces, o un arilo mono-, bi- o tricíclico opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-6, trifluoroalcoxi C1-6, alcoxi C1-6carbonilo, alcanoílo C1-6, arilo, alquiltio C1-6, halógeno o ciano, o un grupo cicloalquilo mono-, bi- o tricíclico opcionalmente sustituido, o grupo aroílo; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un número entero de 1 a 2, y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6 con cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituida con uno o más grupos alcoxi C1-6-carbonilo, fenilo o (alcoxi C1-6-carbonil) -alquilo C1-6, o R1 y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente, que puede ser un anillo monocíclico saturado opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o hidroxi, que puede contener adicionalmente heteroátomos seleccionados de O o N, o alquenilo C2-7 con 1 doble enlace, o grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-6, trifluoro-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, alcanoílo C1-6, arilo, alquiltio C1-6, halógeno o ciano, o grupo ciclohexilo o adamantilo, o grupo benzoílo; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un número entero de 1 a 2, y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos.

3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6 con cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituida con alcoxi C1-6-carbonilo o fenilo, o R1 y R2 forman un anillo de pirrolidina, piperazina, piperidina o morfolina opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o hidroxi; alilo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-6, ciano o alcanoílo C1-6; ciclohexilo; X representa oxígeno o azufre; n es 1, y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 seleccionado de trans-1-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3-metil-urea,

trans-1-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3-propil-urea, trans-1-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3-isopropil-urea, trans-1-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -hexahidro[1, 4]diazepin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3-etil-urea, trans-1-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -hexahidro[1, 4]diazepin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, trans-N-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-pirrolidin-1-carboxamida, trans-N-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -hexahidro[1, 4]diazepin-1-il]-etil]-ciclohexil}-pirrolidin-1-carboxamida, trans-1-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dietil-urea; trans-1-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3-etil-3-metil-urea; trans-1-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3-metil-3-propil-urea; trans-1-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-urea; trans-N-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-piperazin-1-carboxamida; trans-N-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-4-metil-piperazin-1-carboxamida; trans-N-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-morfolin-4-carboxamida; trans-N-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-piperidin-1-carboxamida; trans-N-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-4-hidroxi-piperidin-1-carboxamida; trans-1-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, trans-1-{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3-etil-urea, trans-1- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3- (2-metoxi-fenil) -urea, trans-1- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3- (3-metoxi-fenil) -urea, trans-1-alil-3- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -urea, trans-1- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3- (2, 4-dimetoxi-fenil) -urea, trans-1- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3- (2-etoxi-fenil) -urea, trans-1-butil-3- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -urea, trans-1- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3- (4-trifluorometoxi-fenil) -urea, trans-1-adamantan-1-il-3- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -urea, trans-1- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3- (4-metilsulfanil-fenil) -urea, trans-1-bifenil-2-il-3- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -urea, éster metílico de ácido trans-2-[3- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -ureido]-3-metil-butírico, éster metílico de ácido trans-2-[3- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -ureidol-benzoico, trans-1- (3-ciano-fenil) -3- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -urea, trans-1- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}ciclohexil) -3- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -urea, trans-1-ciclohexil-3- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -urea, trans-1- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3-fenil-tiourea, trans-1-adamantan-1-il-3- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -tiourea, trans-1- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3-etoxicarbonil-tiourea, trans-1-terc-butil-3- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -tiourea, trans-1-bencil-3- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -tiourea, trans-1- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3- (2-metoxi-fenil) -tiourea, trans-1-butil-3- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -tiourea, trans-1- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3-propil-tiourea, trans-1-benzoil-3- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -tiourea, éster etílico de ácido trans-[3- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -tioureido]-acético, trans-1- (4- (2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3-etil-tiourea, trans-1- (4- (2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3-naftalen-1-il-tiourea, trans-1-terc-butil-3- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -urea, trans-1- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3-fenil-urea, trans-1-bencil-3- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -urea, trans-1- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3- (4-metoxi-fenil) -urea, éster etílico de ácido trans-[3- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil) -ureido]-acético, y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos.

5. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula general (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, que comprende:

a) formar un enlace amida entre un cloruro de (tio) carbamoílo de fórmula (II) : en la que R1, R2 y X es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I) ; y una amina de fórmula (III) :

en la que el significado de n es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I) , o derivados de los mismos, o b) formar un enlace amida entre el iso (tio) cianato de fórmula (IV) :

R1-N=C=X (IV)

en la que el significado de R1 y X es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I) , y una amina de 10 fórmula (III) :

en la que el significado de n es como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I) , o derivados de los mismos, o c) transformar in situ una amina de fórmula (III) en derivado de iso (tio) cianato y hacer reaccionar el último con una amina de fórmula (V) :

en la que R1 y R2 son como se han descrito anteriormente para la fórmula (I) ,

o derivados de los mismos, e interconvertir un compuesto (I) obtenido por cualquiera del procedimiento a) a c) en el que R1, R2, X y n son como se definen para el compuesto (I) en un compuesto diferente de fórmula (I) en la que R1, R2, X y n son como se definen para el compuesto (I) ; cuando corresponda, separar los enantiómeros y/o diaestereómeros y/o isómeros cis y/o trans de compuestos de fórmula (I) , o productos intermedios de éstos en la que R1, R2, X y n son como se definen para el compuesto

(I) por procedimientos convencionales;

y opcionalmente después formar sales y/o hidratos y/o solvatos.

6. Una amina de fórmula (III) :

en la que

n es 2, y/o formas protegidas de la misma y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de la misma.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4

y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereómeros y/o sales fisiológicamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos de la misma y vehículo (s) fisiológicamente aceptable (s) para la misma.

8. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una afección seleccionada del grupo que consiste en psicosis tal como esquizofrenia y trastornos esquizoafectivos, deterioro cognitivo que acompaña a esquizofrenia, déficits cognitivos de leves a moderados,

demencia, estados psicóticos asociados a demencia, depresión psicótica, manía, trastornos paranoides y delirantes, trastornos discinéticos tales como enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido neurolépticamente y discinesia tardía, trastornos de la alimentación tales como bulimia nerviosa, trastornos por déficit de atención, trastornos de hiperactividad en niños, depresión, ansiedad, disfunción sexual, trastornos del sueño, vómitos, agresión, autismo y toxicomanía.