DERIVADOS DE BIFENILO Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C.

Un compuesto que es un derivado bifenilo de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable 5 en la que:

R1 es un resto-A1-L1-A1' en el que A1 es fenilo, L1 es -CH2- y A1' es 4-[(alquil C1-C4)sulfonil]piperacin-1-ilo; A es -CO-NH-; B es -NH-CO-NH-, -NH-CO- o -CO-NH-; 10 - R2 es alquilo C1-C4; - R3 es alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 o halógeno; - n y m son iguales o diferentes y representan cada uno 0 o 1; - R4 es un grupo alquilo C1-C5 o un resto -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4', 15 - A4-CO-A4' o -L4-Het4-L4'; - cada resto A4 es igual o diferente y es un grupo fenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidin-2-onilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, C3-C8 cicloalquilo, morfolinilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo 20 o indazolilo, estando cada resto A4 sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente -CONR'R"' sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R"', alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2 y ciano, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C4 y R"' representa alquilo C1-C4; - cada resto A4' es igual o diferente y representa un grupo morfolinilo, piperacinilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 2,6-dioxopiperidinilo, triazolilo, piperidinilo, ciclopropilo o ciclohexilo que está sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente -SO2-(alquilo C1-C4) sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo C1-C2 y haloalquilo C1-C2; - L4 representa un grupo alquileno C1-C3 o un grupo hidroxialquileno C1-C3; - L4' representa un grupo alquilo C1-C2; y - Het4 representa -O- o -NH-

La presente invención se refiere a una serie de derivados bifenilo que son útiles para tratar o prevenir una infección viral de hepatitis C (HCV).

El documento WO 01/03443 describe un procedimiento para la producción de compuestos de bifenilo 4,4'-dialquilados. El documento US 6,433,236 describe una isomerización catalizada con ácido de diarilos sustituidos.

El documento WO 04/089876 describe derivados de amida bifenilcarboxílica y su uso como inhibidotes de quinasa p38.

Los documentos WO 03/032980 y WO 03/032972 describen derivados de 5'10 carbamoil-1,1'-bifenil-4-carboxamida y su uso como inhibidores de quinasa p38.

El documento WO 03/032970 describe derivados de 5' carbamoil-2'-metil-1,1'-bifenil-4carboxamida y su uso como inhibidotes de quinasa p38.

El documento WO 04/089874 describe derivados de amida bifenilcarboxílica y su uso como inhibidotes de quinasa p38. El documento WO 06/083271 describe arilaciltioureas sustituidas y compuestos relacionados y su uso como inhibidores de replicación vírica.

El documento WO 06/091858 describe benciisotiazoles útiles para tratar o prevenir la infección HCV.

El documento US 2005/020590 describe algunos derivados bifenilo para modular la 20 actividad de las quinasas p38.

El documento EP 1295867 describe compuestos de bifenilo que tienen actividad antagonista de GPR 14.

La presente invención proporciona un compuesto que es derivado de bifenilo de fórmula (I), o un de sus sales farmacéuticamente aceptables.

**(Ver fórmula)**

en la que: R1 es un resto-A1-L1-A1' en el que A1 es fenilo, L1 es -CH2-y A1' es 4-[(alquil C1C4)sulfonil]piperacin-1-ilo;

A es -CO-NH-;

B es -NH-CO-NH-, -NH-CO-o -CO-NH-;

5 • R2 es alquilo C1-C4;

• R3 es alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 o halógeno;

• n y m son iguales o diferentes y representan cada uno 0 o 1;

• R4 es un grupo alquilo C1-C5 o un resto -A4, -A4-A4', -T4-A4, -A4-L4-A4',

10 A4-CO-A4' o -L4-Het4-L4';

• cada resto A4 es igual o diferente y es un grupo fenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidin-2-onilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, cicloalquilo C3-C8 , morfolinilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo o indazolilo, estando cada resto A4 sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente -CONR'R"' sin sustituir y/o (b) 1 o 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R"', alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2 y ciano, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C4 y R"' representa alquilo C1-C4;

20 • cada resto A4' es igual o diferente y representa un grupo morfolinilo, piperacinilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 2,6-dioxopiperidinilo, triazolilo, piperidinilo, ciclopropilo o ciclohexilo que está sin sustituir

o sustituido con (a) un único sustituyente -SO2-(alquilo C1-C4) sin sustituir y/o

(b) 1 o 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo 25 C1-C2 y haloalquilo C1-C2;

• L4 representa un grupo alquileno C1-C3 o un grupo hidroxialquileno C1-C3;

• L4' representa un grupo alquilo C1-C2; y

Het4 representa -O-o -NH-.

Tal como se usa en la presente memoria, un resto alquilo C1-C6 es un resto alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal cono un resto alquilo C1-C5 o C1-C4. Ejemplos de restos alquilo C1-C6 incluyen metil, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, -CH(Et)2 y -CH2-CH2-CH(CH3)2. Para evitar cualquier confusión, cuando están presentes dos restos alquilo en un sustituyente, los restos alquilo pueden ser iguales o diferentes. Tal como se usa en la presente memoria, un grupo alquileno C1-C4 o una grupo alquileno C1-C2 es cualquier resto alquilo C1-C4 o C1-C2 divalente lineal o ramificado. Los grupos alquilo C1-C4 lineales son los grupos metileno, etileno, n-propileno y n-butileno. Se prefieren los grupos metileno, etileno y n-propileno. Los grupos alquilo C1-C4 ramificados incluyen -CH(CH3)--CH(CH3)-CH2-y -CH2-CH(CH3)-.

Tal como se usa en la presente memoria, un grupo hidroxialquileno C1-C4 o hidroxialquileno C1-C2 es dicho grupo alquileno C1-C4 o alquileno C1-C2 que está sustituido con un único grupo hidroxi. Los grupos hidroxialquileno C1-C4 particularmente preferidos son grupos alquileno C1-C4 ramificados que llevan un sustituyente hidroxi, que está localizado preferiblemente en un átomo de carbono terminal.

Tal como se usa en la presente memoria, a halógeno es un cloro, flúor, bromo o iodo. Un halógeno es típicamente flúor, cloro o bromo.

Tal como se usa en la presente memoria, un resto alcoxi C1-C4 es dicho resto alquilo C1-C4 unido a un átomo de oxígeno. Un alcoxi C1-C4 preferido es un metoxi. Un resto hidroxialquilo C1-C4 es dicho resto alquilo C1-C4 sustituido con un único resto hidroxilo. Los restos hidroxialquilo preferidos son restos hidroxialquilo C1-C2, por ejemplo -C(OH)-CH3 y -CH2OH.

Un resto haloalquilo C1-C4 o haloalcoxi C1-C4 es típicamente dicho resto alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 sustituido con uno o más de dichos átomos de halógeno. Típicamente, está sustituido con 1, 2 o 3 dichos átomos de halógeno. Los restos haloalquilo y haloalcoxi preferidos son restos perhaloalquilo y perhaloalcoxi tales como -CX3 y -OCX3 donde X es dicho átomo de halógeno, por ejemplo cloro y flúor. Un resto haloalquilo particularmente preferido es -CF3. Un resto haloalcoxi particularmente preferido es -OCF3.

Preferiblemente, los restos fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en R1 y R4 están sin sustituir o sustituidos con (a) un único sustituyente sin sustituir seleccionado de -(alquilo C1-C2)-X1, -CO2R"', -SO2R"', -SO2NR'R"', -CONR'R'", -NR'-CO-R"', -NR'SO2-R"' y -CO-NR-(alquilo C1-C2)-NR'R"', y/o (b) 1,2 o 3 sustituyentes sin sustituir seleccionados de -(alquilo C1-C2)-X2, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, hidroxi, ciano y -NR'R", donde X1 es -CO2R"', -NR'-CO2-R"', -NR'-S(O)2-R"' o -SO2NR'R"', cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", cada R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R"' es igual o diferente y representa alquilo C1-C4.

Más preferiblemente, los restos fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en R1 y R4 están sin sustituir o sustituidos con (a) un único sustituyente sin sustituir seleccionado de -CH2-X1, -CO2-R"', -SO2R"', -SO2NR'R"', -CONR'R"', -NR'-CO-R"', -NR-SO2-R"' y -CO-NR'-(alquilo C1-C2)-NR'R"', y/o (b) 1 o 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de -CH2-X2, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxi, ciano y -NR'R", donde X1 es -CO2R"', -NR'-CO2-R"', -NR'S(O)-R"' o -SO2NR'R"', cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", cada R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R"' es igual o diferente y representa alquilo C1-C4.

Más típicamente, los restos fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en R1 y R4 están sin sustituir o sustituidos con (a) un único sustituyente sin sustituir seleccionado de -CH2-X1, -CO2-R"', -SO2NR'R"', -CONR'R"', -NR'-CO-R"', -NR-SO2-R"' y -CO-NR'(alquilo C1-C2)-NR'R"', y/o (b) 1 o 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de -CH2X2, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxi, ciano y -NR'R", donde X1 es -CO2R"', -NR'-CO2-R"', -NR'S(O)-R"' o -SO2NR'R"', cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", cada R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R"' es igual o diferente y representa alquilo C1-C4.

Tal como se usa en la presente memoria, un resto heteroarilo de 5 a 10 miembros es un anillo aromático monocíclico de 5 a 10 miembros que contiene al menos un heteroátomo, por ejemplo 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionados de O, S y N. Típicamente, el resto heteroarilo de 5 a 10 miembros es un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Ejemplos incluyen...

1. Un compuesto que es un derivado bifenilo de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable

**(Ver fórmula)**

5 en la que:

R1 es un resto-A1-L1-A1' en el que A1 es fenilo, L1 es -CH2-y A1' es 4-[(alquil C1-C4)sulfonil]piperacin-1-ilo; A es -CO-NH-; B es -NH-CO-NH-, -NH-CO-o -CO-NH-;

10 -R2 es alquilo C1-C4;

- R3 es alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 o halógeno; -n y m son iguales o diferentes y representan cada uno 0 o 1; -R4 es un grupo alquilo C1-C5 o un resto -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4',

15 -A4-CO-A4' o -L4-Het4-L4';

- cada resto A4 es igual o diferente y es un grupo fenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, piperacinilo, piperidinilo,

pirrolidin-2-onilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, C3-C8 cicloalquilo, morfolinilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo 20 o indazolilo, estando cada resto A4 sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente -CONR'R"' sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir

seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R"', alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2 y ciano, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C4 y R"' representa alquilo C1-C4;

- cada resto A4' es igual o diferente y representa un grupo morfolinilo, piperacinilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 2,6-dioxopiperidinilo, triazolilo, piperidinilo, ciclopropilo o ciclohexilo que está sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente -SO2-(alquilo C1-C4) sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro,

flúor, bromo, alquilo C1-C2 y haloalquilo C1-C2;

- L4 representa un grupo alquileno C1-C3 o un grupo hidroxialquileno C1-C3;

- L4' representa un grupo alquilo C1-C2; y

- Het4 representa -O-o -NH-.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R4 es -A4 o -A4-L4-A4 '.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde cuando R4 es A4 es cicloalquilo C3-C6 y/o cuando R4 es -A4-L4-A4 ', A4 es fenilo, L4 es -CH2-y A4 '. es un grupo

4. Un compuesto según una cualquiera de la reivindicaciones anteriores, que es {4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

5. Un derivado bifenilo de la fórmula (I), como se ha definido en cualquier reivindicación anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento del cuerpo humano o animal.

6. Uso de un derivado bifenilo de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para usar para tratar o aliviar HCV.

7. Una composición farmacéutica que comprende un derivado bifenilo de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

**(Ver fórmula)**

5 8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende además interferón y/o ribavirina.

9. Un producto que contiene:

a. un derivado bifenilo de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;

10 b. interferón y/o ribavirina; y

c. un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable;

para uso simultáneo, separado, o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal.