DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL SUSTITUIDOS CON CROMANO COMO ANTAGONISTAS DE LA BOMBA DE ACIDOS.

Un compuesto que es un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** donde -A-B- es -O-CH2-,

-S-CH2-, -CH2-O- o -CH2-S-; X es O o NH; R1 y R2 son independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alcoxi C1-4; R3, R4 son independientemente H, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4 y cicloalquilo C3-7; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-4, acilo C1-4 e hidroxialquilo C1-4. R5-R8 son, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 y R9 es H, hidroxi o alcoxi C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Derivados de bencimidazol sustituidos con cromano como antagonistas de la bomba de ácidos.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a derivados de bencimidazol sustituidos con cromano. Estos compuestos tienen una actividad inhibitoria selectiva de la bomba de ácidos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, un procedimiento de tratamiento y su uso, que comprende los derivados anteriores para el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad moduladora de la bomba de ácidos; en particular, por la actividad inhibitoria de la bomba de ácidos.

Está bien establecido que los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son profármacos que sufren un reordenamiento químico catalizado por ácido que permite inhibir la ATPasa-H⁺/K⁺ mediante la unión covalente a sus restos cisteína (Sachs, G. y col., Digestive Diseases and Sciences, 1995, 40, 3S-23S; Sachs y col., Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1995, 35, 277-305.). Sin embargo, a diferencias de los IBP, los antagonistas de la bomba de ácidos inhiben la secreción de ácido a través de la inhibición reversible competitiva con potasio de la ATPasa-H⁺/K⁺. El SCH28080 es uno de estos inhibidores reversibles que se ha estudiado exhaustivamente. Otros agentes más novedosos (revaprazán, soraprazán, AZD-0865 y CS-526) se han usado en ensayos clínicos que confirman su eficacia en humanos (Pope, A.; Parsons, M., Trends in Pharmacological Sciences, 1993, 14, 323-5; Vakil, N., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2004, 19, 1041 4049). En general, se ha encontrado que los antagonistas de la bomba de ácidos son útiles para el tratamiento de diversas enfermedades, como enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras inducidas por fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), gastritis, infección por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE), dolor visceral, pirosis, náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de las vías respiratorias o asma (Kiljander, Toni O., American Journal of Medicine, 2003, 115 (Supl. 3A), 65S-71S).

En el documento WO04/054894 se describen compuestos conocidos como antagonistas de la bomba de ácidos. En el documento se hace referencia a determinados compuestos que tienen una estructura de bencimidazol.

Existe la necesidad de proporcionar nuevos antagonistas de la bomba de ácidos que sean buenos candidatos farmacológicos y aborden las necesidades no cubiertas por los IBP para el tratamiento de enfermedades. En particular, los compuestos preferidos deben unirse potentemente a la bomba de ácidos mostrando, al mismo tiempo, poca afinidad por otros receptores y mostrando actividad funcional como inhibidores de la secreción de ácido en el estómago. Deben absorberse bien en el tubo digestivo, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. No deben ser tóxicos. Asimismo, el candidato farmacológico ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y de fácil formulación.

Resumen de la invención

En esta invención, se ha encontrado ahora que la nueva clase de compuestos que tienen un resto cromano muestran actividad inhibitoria de la bomba de ácidos y propiedades favorables como candidatos farmacológicos y son, por tanto, útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por las actividad inhibitoria de la bomba de ácidos, como enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, ERGE, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras inducidas por AINE, gastritis, infección por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, ERNE, dolor visceral, pirosis, náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de las vías respiratorias o asma (en lo sucesivo "enfermedades APA").

La presente invención proporciona un compuesto con la siguiente fórmula (I):

donde

-A-B- es -O-CH₂-, -S-CH₂-, -CH₂-O- o -CH₂-S-;

X es un O o NH;

R¹, R² son independientemente alquilo C_1-4 opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alcoxi C_1-4;

R³, R⁴ son independientemente H, alquilo C_1-4 o cicloalquilo C_3-7, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alcoxi C_1-4 y cicloalquilo C_3-7;

o R³ y R⁴, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C_1-4, acilo C_1-4 e hidroxialquilo C_1-4.

R⁵-R⁸ son independientemente H, halógeno, hidroxi, alquilo C_1-4 o alcoxi C_1-4 y

R⁹ es H, hidroxi o alcoxi C_1-4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las realizaciones preferidas de este compuesto son las que se definen en las reivindicaciones 2 a 4 adjuntas.

Aún más, la presente invención proporciona el uso del compuesto anterior o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad inhibitoria de la bomba de ácidos.

Asimismo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Además, la invención proporciona el compuesto anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad inhibitoria de la bomba de ácidos en un sujeto mamífero incluso en humanos.

Ejemplos de afecciones mediadas por la actividad inhibitoria de la bomba de ácidos incluyen, pero sin limitaciones, las enfermedades APA.

Los compuestos de la presente invención pueden mostrar buena biodisponibilidad, menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena solubilidad, menos afinidad de unión a proteínas aparte de la bomba de ácidos, menos interacción con otros fármacos y buena estabilidad farmacológica.

Descripción detallada de la invención

En los compuestos de la presente invención:

Donde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ y R⁸ son el grupo alquilo C₁-C₄, este grupo alquilo C₁-C₄ puede ser un grupo de cadena recta o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, y cuyos ejemplos incluyen, pero sin limitaciones, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo. De estos, se prefiere un grupo alquilo C₁-C₃, siendo más preferido un grupo alquilo C₁-C₂ y especialmente preferido un grupo metilo.

Donde R³ y R⁴ y el sustituyente de R³ y R⁴ son el grupo cicloalquilo C₃-C₇, esto representa un grupo cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, y cuyos ejemplos incluyen un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. De estos, se prefiere el grupo cicloalquilo C₃-C₅, siendo más preferido un grupo ciclopropilo.

Donde R³ y R⁴ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros, este grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros representa un grupo heterocíclico saturado con tres a cinco miembros en el anillo seleccionados entre átomo de carbono, átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, aparte de dicho átomo de nitrógeno, y cuyos ejemplos incluyen, pero sin limitaciones, un grupo pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino y acetidinilo. De estos, los más preferidos...

1. Un compuesto que es un compuesto de fórmula (I)

donde

-A-B- es -O-CH₂-, -S-CH₂-, -CH₂-O- o -CH₂-S-;

X es O o NH;

R¹ y R² son independientemente alquilo C_1-4 opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y alcoxi C_1-4;

R³, R⁴ son independientemente H, alquilo C_1-4 o cicloalquilo C_3-7, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alcoxi C_1-4 y cicloalquilo C_3-7;

o R³ y R⁴, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C_1-4, acilo C_1-4 e hidroxialquilo C_1-4.

R⁵-R⁸ son, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alquilo C_1-4 o alcoxi C_1-4 y

R⁹ es H, hidroxi o alcoxi C_1-4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula (I-a):

donde, si R³ y R⁴, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido; el grupo heterocíclico es acetidinilo, pirrolidonilo o piperazinilo.

3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula (I-b):

donde

R³, R⁴ son ambos metilo, o R³ y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre acetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo y 4-acetil-piperazin-1-ilo; y

R⁵, R⁷ son independientemente H, halógeno o metilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre:

4-[(7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,1,2-tetrametil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;

4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,1,2-tetrametil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;

N,N,1,2-tetrametil-4-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, que además comprende otro(s) agente(s) farmacológicamente activo(s).

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en un método de tratamiento de una afección mediada por una actividad inhibitoria de la bomba de ácidos en un sujeto mamífero, incluyendo un humano.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que la afección mediada por la actividad inhibitoria de la bomba de ácidos es enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras inducidas por AINE, gastritis, infección por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE), dolor visceral, pirosis, náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de vías respiratorias o asma.

9. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por una actividad inhibitoria de la bomba de ácidos.

10. El uso de la reivindicación 9, en el que la afección mediada por la actividad inhibitoria de la bomba de ácidos es enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras inducidas por AINE, gastritis, infección por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE), dolor visceral, pirosis, náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de vías respiratorias o asma.