DERIVADOS DE ARIL 1,4-PIRAZINA SUSTITUIDOS.

Un compuesto de Fórmula IV **(Ver fórmula)**

o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que en la Fórmula IV,

Ar se selecciona entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; m es 0, 1 ó 2;

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre halógeno, -NO2, -CN, -Ra, -ORa, -S(O)mRa, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)mNRaRa, -NRaS(O)mRa, -NRaC(O)ORa, -OC(O)NRaRa, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(O) ORa, -C(S)ORa o -OC(O)ORa;

cada Rs se selecciona uno independientemente entre halógeno, -NO2, -CN, -Ra, -ORa, -S(O)mRa, -NRaRa, -C(O) NRaRa -C(S)NRaRa, -S(O)mNRaRa, -NRaS(O)mRa, -NRaC(O)ORa, -OC(O)NRaRa, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(O)ORa,-C(S)ORa o -OC(O)ORa;

cada Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 de Rt, -ORt, -S(O)mRt, NRtRt, oxo (=O), tiona (=S), fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 tomados independientemente de Rt; y cada Rt se selecciona independientemente entre H, halógeno, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -C(O)NH2, -C(O)-NHalquilo, -C(O)Nalquilalquilo, -Oalquilo, NHalquilo, Nalquilalquilo, -S(O)malquilo, SO2NH2, SO2NHalquilo y SO2Nalquilalquilo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el fenilo, bencilheteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno, donde "arilo sustituido" significa un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -NO2, -CN, -Ra, -ORa, -S(O)mRa, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S (O)mNRaRa, -NRaS(O)mRa, -NRaC(O)ORa, -OC(O)NRaRa, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(O)ORa, -C(S)ORa y -OC(O)ORa;

"heteroarilo" significa un radical unido por medio de un anillo de carbono o átomo de nitrógeno de un anillo monocíclico aromático que contiene cinco o seis átomos en el anillo que constan de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, cada uno seleccionado entre el grupo constituido por O, S o N no peróxidos con el enlace apropiado para satisfacer los requisitos de valencia, así como un radical (unión a carbono o nitrógeno) de un biciclo heteroaromático condensado de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo,

"heteroarilo sustituido" significa un grupo heteroarilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -NO2, -CN, -Ra, -ORa, -S(O)mRa, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)mNRaRa, -NRaS(O)m Ra, -NRaC(O)ORa, -OC(O)NRaRa, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(O)ORa, -C(S)ORa y -OC(O)ORa;

"alquilo" significa restos de cadena lineal y ramificada que tienen 1-10 átomos de carbono y que contienen opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces;

"cicloalquilo" significa un resto alquilo monocíclico o bicíclico que tiene 3-10 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de 1 a 2 dobles enlaces con la condición de que el resto no sea aromático;

"haloalquilo" significa un resto alquilo que tiene entre 1-10 átomos de carbono y que tiene de 1 a (2v+1) sustituyentes halógeno seleccionados independientemente, donde v es el número de átomos de carbono en el resto;

"heterocicloalquilo", a menos que se indique otra cosa, significa un anillo monocíclico o anillo bicíclico de 4 a 8 miembros, en el que al menos un átomo de carbono se sustituye con un heteromiembro seleccionado entre oxígeno, nitrógeno, -NH-O o -S(O)m- donde m es cero, 1 ó 2, que contiene opcionalmente de uno a tres dobles enlaces, con la condición de que la molécula no sea aromática y con la condición de que la unión pueda producirse en el átomo de carbono o nitrógeno;

"heterocicloalquilo sustituido" es un grupo heterocicloalquilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -NO2, -CN, -Ra, -ORa, -S(O)mRa, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)mNRaRa, -NRaS(O)mRa, -NRaC(O)ORa, -OC(O)NRaRa, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(O)ORa, -C(S)ORa y -OC(O) ORa; y

halógeno es un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -Br y -I

Derivados de aril 1,4-pirazina sustituidos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de aril 1,4-pirazina sustituidos y a procedimientos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a procedimientos de uso de los mismos para el tratamiento de un trastorno o afección, donde dicho tratamiento puede realizarse o facilitarse por la antagonización de un receptor CRF, incluyendo, pero sin limitación, trastornos inducidos o facilitados por CRF, tales como trastornos de ansiedad y depresión y trastornos relacionados con el estrés. Además, esta invención se refiere al uso de dichos compuestos como sondas para la localización de receptores de CRF₁ en células o tejidos.

Antecedentes de la invención

El factor de liberación de la corticotropina (CRF) es un péptido de 41 aminoácidos que es el principal regulador fisiológico de la secreción del péptido derivado de la propiomelanocortina (POMC) de la glándula pituitaria anterior [J. Rivier y col., Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 80:4851 (1983); W. Vale y col., Science 213:1394 (1981)]. Además de su función endocrina a nivel de la glándula pituitaria, la localización inmunohistoquímica del CRF ha demostrado que la hormona tiene una amplia distribución extrahipotalámica en el sistema nervioso central y produce un amplio espectro de efectos autónomos, electrofisiológicos y conductuales que concuerdan con una función neurotransmisora o neuromoduladora en el cerebro [W. Vale y col., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza y col., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. También hay pruebas de que el CRF juega una función significativa en la integración de la respuesta en el sistema inmune a factores estresantes fisiológicos, psicológicos e inmunológicos [J.E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41: 527(1987)].

Existen pruebas de que el CRF tiene una función en trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas incluyendo depresión, trastornos relacionados con la ansiedad y trastornos alimentarios. También se ha postulado una función del CRF en la etiología y patofisiología de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva y esclerosis lateral amiotrófica ya que están relacionados con disfunción de las neuronas del CRF en el sistema nervioso central [para una revisión, Véase: E.B. De Souze, Hosp. Practice 23:59 (1988)].

Los trastornos de ansiedad son un grupo de enfermedades, reconocidas en la técnica, que incluyen trastornos fóbicos, estados de ansiedad, trastorno de estrés post-traumático y trastornos de ansiedad atípicos [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 16ª edición (1992)]. El estrés emocional es a menudo un factor precipitante en los trastornos de ansiedad y tales trastornos responden generalmente a medicaciones que disminuyen la respuesta al estrés.

En el trastorno afectivo o depresión mayor, la concentración de CRF está significativamente aumentada en el fluido cerebral espinal (CSF) de individuos sin fármaco [C.B. Nemeroff y col., Science 226:1342 (1984); CM. Banki y col., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France y col., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato y col., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. Además, la densidad de los receptores de CRF está significativamente disminuida en el córtex frontal de víctimas de suicidio, lo que concuerda con una hipersecreción de CRF [C.B. Memeroff y col., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Además, existe una respuesta directa de la adrenocorticotropina (ACTH) al CRF (administrada i.v.) observada en pacientes deprimidos [P.W. Gold y col., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer y col., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Goldetal., New Engl. J. Med. 314:1129 (1986)]. Los estudios preclínicos en ratas y primates no humanos proporcionan soporte adicional para la hipótesis de que la hipersecreción de CRF puede estar implicada en los síntomas vistos en seres humanos con depresión [R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. También existe una prueba preeliminar de que los antidepresivos tricíclicos pueden alterar los niveles de CRF y por lo tanto modular el número de receptores en el cerebro [Grigoriadis y col., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].

El CRF ha estado también implicado en la etiología de trastornos relacionados con la ansiedad y se sabe que produce efectos ansiogénicos en animales. Las interacciones entre ansiolíticos de benzodiazepina/no-benzodiazepina y el CRF se han demostrado en una diversidad de modelos de ansiedad conductual [D.R. Britton y col., Life Sci. 31:363 (1982); C.W. Berridgeand A.J. Dunn Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Los estudios preliminares que san el supuesto agonista del receptor de CRF a-helicoidal CRF ovina (9-41) en una diversidad de prototipos conductuales demuestran que el antagonista produce efectos de "tipo ansiolítico" que son cualitativamente similares a los de las benzodiazepinas [C.W. Berridge y A.J. Dunn Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)].

Todos los estudios neuroquímicos, endocrinos y de unión de receptores han demostrado interacciones entre el CRF y los ansiolíticos de benzodiazepina, proporcionando una prueba adicional de la implicación del CRF en estos trastornos. El clodiazepóxido atenúa los efectos "ansiogénicos" del CRF en el ensayo de conflicto [K.T. Britton y col., Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T. Britton y col., Psychopharmacology 94:306 (1988)] y en el ensayo de sobresalto acústico [N.R. Swerdlow y col., Psychopharmacology 88:147 (1986)] en ratas. El antagonista del receptor de la benzodiazepina Ro 15-1788, que estuvo sin actividad conductual sólo en el ensayo de conflicto operado, revirtió los efectos del CRF de manera dependiente de la dosis mientras que el agonista inverso de la benzodiazepina FG 7142 aumentó las acciones del CRF [K.T. Britton y col., Psychopharmacology 94:396 (1988)]. Los mecanismos y lugares de acción a través de los que los ansiolíticos y antidepresivos convencionales producen sus efectos terapéuticos aún deben aclararse. Los estudios preeliminares que examinan los efectos de un péptido antagonista del receptor de una CRF₁, (a-helicoidal CRF_9-41) en una diversidad de prototipos conductuales, han demostrado que el antagonista del CRF₁ produce efectos de "tipo ansiolítico" cualitativamente similares a los de las benzodiazepinas [para una revisión, Véase: G.F. Koob y K.T. Britton, In: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza y C.B. Nemeroff eds., CRC Press pág. 221 (1990)].

El uso de antagonistas del CRF₁ para el tratamiento del Síndrome X se ha descrito también en la solicitud de Patente de Estados Unidos Nº. 09/696.822, presentada el 26 de Octubre del 2000 y la Solicitud de Patente Europea Nº. 003094414, presentada el 26 de Octubre del 2000 que también se incorporan en su totalidad por referencia en el presente documento. Los procedimientos para usar antagonistas del CRF₁ para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva se describen en el documento U.S. con Nº de Serie. 09/248,073, presentado el 10 de Febrero del 1999, ahora patente de Estados Unidos 6.043.260 (28 de Marzo del 2000) que también se incorpora en su totalidad por referencia en el presente documento.

Se sabe que el CRF posee una amplia distribución extrahipotalámica en el SNC, contribuyendo con ello a un amplio espectro de efectos autónomos conductuales y fisiológicos [Véase, por ejemplo, Vale y col., 1983; Koob, 985; y E.B. De Souze y col., 1985]. Por ejemplo, las concentraciones del CRF están significativamente aumentadas en el fluido cerebroespinal de pacientes aquejados de trastorno afectivo o depresión mayor [Véase, por ejemplo, Nemeroff y col., 1984; Banki y col., 1987; France y col., 1988; Arato y col., 1989]. Además, se sabe que niveles excesivos del CRF producen efectos ansiogénicos en modelos animales [Véase, por ejemplo, Britton y col., 1982; Berridgeand Dunn, 1986 y 1987] y se sabe que los antagonistas del CRF₁ producen efectos ansiolíticos, por consiguiente, la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos proporcionados en este documento se determina, por ejemplo, evaluando los efectos ansiolíticos de diversas cantidades de los compuestos en modelos animales de este tipo.

Las siguientes patentes o solicitudes de patente desvelan compuestos como antagonistas de receptores de CRF₁: WO0160806, WO9735901, WO9829119, WO9736886, WO9736898 y las Patentes de Estados Unidos Nº. 5872136, 5880140...

1. Un compuesto de Fórmula IV

o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la Fórmula IV,

Ar se selecciona entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; m es 0, 1 ó 2;

R₁ y R₂ se seleccionan independientemente entre halógeno, -NO₂, -CN, -R_a, -OR_a, -S(O)_mR_a, -NR_aR_a, -C(O)NR_aR_a, -C(S)NR_aR_a, -S(O)_mNR_aR_a, -NR_aS(O)_mR_a, -NR_aC(O)OR_a, -OC(O)NR_aR_a, -NR_aC(O)NR_aR_a, -NR_aC(S)NR_aR_a, -C(O)OR_a, -C(S)OR_a o -OC(O)OR_a;

cada R_s se selecciona uno independientemente entre halógeno, -NO₂, -CN, -R_a, -OR_a, -S(O)_mR_a, -NR_aR_a, -C(O)NR_aR_a -C(S)NR_aR_a, -S(O)_mNR_aR_a, -NR_aS(O)_mR_a, -NR_aC(O)OR_a, -OC(O)NR_aR_a, -NR_aC(O)NR_aR_a, -NR_aC(S)NR_aR_a, -C(O)OR_a,-C(S)OR_a o -OC(O)OR_a;

cada R_a se selecciona independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 de R_t, -OR_t, -S(O)_mR_t, NR_tR_t, oxo (=O), tiona (=S), fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 tomados independientemente de R_t; y cada R_t se selecciona independientemente entre H, halógeno, -NO₂, -NH₂, -OH, -SH, -CN, -C(O)NH₂, -C(O)-NHalquilo, -C(O)Nalquilalquilo, -Oalquilo, NHalquilo, Nalquilalquilo, -S(O)_malquilo, SO₂NH₂, SO₂NHalquilo y SO₂Nalquilalquilo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el fenilo, bencilheteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno, donde "arilo sustituido" significa un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -NO₂, -CN, -R_a, -OR_a, -S(O)_mR_a, -NR_aR_a, -C(O)NR_aR_a, -C(S)NR_aR_a, -S(O)_mNR_aR_a, -NRaS(O)_mR_a, -NR_aC(O)OR_a, -OC(O)NR_aR_a, -NR_aC(O)NR_aR_a, -NR_aC(S)NR_aR_a, -C(O)OR_a, -C(S)OR_a y -OC(O)OR_a;

"heteroarilo" significa un radical unido por medio de un anillo de carbono o átomo de nitrógeno de un anillo monocíclico aromático que contiene cinco o seis átomos en el anillo que constan de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, cada uno seleccionado entre el grupo constituido por O, S o N no peróxidos con el enlace apropiado para satisfacer los requisitos de valencia, así como un radical (unión a carbono o nitrógeno) de un biciclo heteroaromático condensado de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo,

"heteroarilo sustituido" significa un grupo heteroarilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -NO₂, -CN, -R_a, -OR_a, -S(O)_mR_a, -NR_aR_a, -C(O)NR_aR_a, -C(S)NR_aR_a, -S(O)_mNR_aR_a, -NR_aS(O)_m R_a, -NR_aC(O)OR_a, -OC(O)NR_aR_a, -NR_aC(O)NR_aR_a, -NR_aC(S)NR_aR_a, -C(O)OR_a, -C(S)OR_a y -OC(O)OR_a;

"alquilo" significa restos de cadena lineal y ramificada que tienen 1-10 átomos de carbono y que contienen opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces;

"cicloalquilo" significa un resto alquilo monocíclico o bicíclico que tiene 3-10 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de 1 a 2 dobles enlaces con la condición de que el resto no sea aromático;

"haloalquilo" significa un resto alquilo que tiene entre 1-10 átomos de carbono y que tiene de 1 a (2v+1) sustituyentes halógeno seleccionados independientemente, donde v es el número de átomos de carbono en el resto;

"heterocicloalquilo", a menos que se indique otra cosa, significa un anillo monocíclico o anillo bicíclico de 4 a 8 miembros, en el que al menos un átomo de carbono se sustituye con un heteromiembro seleccionado entre oxígeno, nitrógeno, -NH-O o -S(O)_m- donde m es cero, 1 ó 2, que contiene opcionalmente de uno a tres dobles enlaces, con la condición de que la molécula no sea aromática y con la condición de que la unión pueda producirse en el átomo de carbono o nitrógeno;

"heterocicloalquilo sustituido" es un grupo heterocicloalquilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -NO₂, -CN, -R_a, -OR_a, -S(O)_mR_a, -NR_aR_a, -C(O)NR_aR_a, -C(S)NR_aR_a, -S(O)_mNR_aR_a, -NR_aS(O)_mR_a, -NR_aC(O)OR_a, -OC(O)NR_aR_a, -NR_aC(O)NR_aR_a, -NR_aC(S)NR_aR_a, -C(O)OR_a, -C(S)OR_a y -OC(O)OR_a; y

halógeno es un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -Br y -I.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 que es (+/-)-5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[cis-2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina o (+/-)-5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[trans-2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de dichos compuestos.

3. Un compuesto de Fórmula V

o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la Fórmula V,

Ar se selecciona entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;

m es 0, 1 ó 2;

cada R_s se selecciona independientemente entre halógeno, -NO₂, -CN, -R_a, -OR_a, -S(O)_mR_a, -NR_aR_a, -C(O)NR_aR_a, -C(S)NR_aR_a, -S(O)_mNR_aR_a, -NR_aS(O)_mR_a, -NR_aC(O)OR_a, -OC(O)NR_aR_a, -NR_aC(O)NR_aR_a, -NR_aC(S)NR_aR_a, -C(O)OR_a,-C(S)OR_a o -OC(O)OR_a;

cada R_a se selecciona independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 de R_t, -OR_t, -S(O)_mR_t, NR_tR_t, oxo (=O), tiona (=S), fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, donde el fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 tomados independientemente de R_t; y cada R_t se selecciona independientemente entre H, halógeno, -NO₂, -NH₂, -OH, -SH, -CN, -C(O)NH₂, -C(O)-NHalquilo, -C(O)Nalquilalquilo, -Oalquilo, NHalquilo, Nalquilalquilo, -S(O)_malquilo, SO₂NH₂, SO₂NHalquilo y SO₂Nalquilalquilo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el fenilo, bencilheteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno, donde "arilo sustituido", "heteroarilo", "heteroarilo sustituido", "alquilo", "cicloalquilo", "haloalquilo" y "heterocicloalquilo" son como se definen en la reivindicación 1.

4. Un compuesto de la reivindicación 3 que es 5-(2,4-diclorofenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietil-pirazin-2-amina,

5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina,

5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-isopropoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina,

N-[(1R,2S)-2-(ciclopropilmetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-amina,

5-(2-cloro-4-metoxifenil)-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina o 5-[2-cloro-4-(dimetilamino)fenil]-N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de dichos compuestos.

5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(prop-2-iniloxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina.

N-[(1R,2S)-2-(aliloxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-amina.

N-[(1R,2S)-2-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,6-dietil-5-(4-metoxi-2-metilfenil)pirazin-2-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de dichos compuestos.

5. Un compuesto de Fórmula VI

o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la Fórmula VI,

Ar se selecciona entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;

m es 0, 1 ó 2;

cada R_s se selecciona independientemente entre halógeno, -NO₂, -CN, -R_a, -OR_a, -S(O)_mR_a, -NR_aR_a, -C(O)NR_aR_a, -C(S)NR_aR_a, -S(O)_mNR_aR_a, -NR_aS(O)_mR_a, -NR_aC(O)OR_a, -OC(O)NR_aR_a, -NR_aC(O)NR_aR_a, -NR_aC(S)NR_aR_a, -C(O)OR_a,-C(S)OR_a o -OC(O)OR_a;

cada R_a se selecciona independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 de R_t, -OR_t, -S(O)_mR_t, NR_tR_t, oxo (=O), tiona (=S), fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 tomados independientemente de R_t;

R_m es Alquilo C₁-C₆ sustituido con de uno a dos átomos de halógeno, -NO₂, -NH₂, -OH, -SH, -CN, -C(O)NH₂, -C(O)-NHalquilo, -C(O)Nalquilalquilo, -Oalquilo, NHalquilo, Nalquilalquilo, -S(O)_malquilo, SO₂NH₂, SO₂NHalquilo y SO₂Nalquilalquilo, oxo (=O), tiona(=S), heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y

cada R_t se selecciona independientemente entre H, halógeno, -NO₂, -NH₂, -OH, -SH, -CN, -C(O)NH₂, -C(O)-NHalquilo, -C(O)Nalquilalquilo, -Oalquilo, NHalquilo, Nalquilalquilo, -S(O)_malquilo, SO₂NH₂, SO₂NHalquilo y SO₂Nalquilalquilo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde el fenilo, bencilheteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno, donde "arilo sustituido", "heteroarilo", "heteroarilo sustituido", "alquilo", "cicloalquilo", "haloalquilo", "heterocicloalquilo" y "heterocicloalquilo sustituido", son como se definen en la reivindicación 1.

6. Un compuesto de la reivindicación 5 que es 5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina,

2-[((1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oxi]etanol,

acetato de (1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo,

5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina,

acetato de (1R,2S)-1-{[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo,

5-[2-cloro- 4-(dimetilamino) fenil]- 3,6- dietil-N-[(1R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina,

dimetilcarbamato de (1R,2S)-1-{[5-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietilpirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo.

5-(2,4-dimetoxifenil)-3,6-dietil-N-[(1R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]pirazin-2-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de dichos compuestos.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Un procedimiento para inhibir la unión de CRF al receptor de CRF₁ in vitro, comprendiendo el procedimiento poner en contacto, en presencia de CRF, una solución que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 con células que expresan el receptor de CRF₁, en el que el compuesto está presente en la solución a una concentración suficiente para reducir los niveles de unión del CRF a las células in vitro.

9. Un artículo de fabricación que comprende: a) un material de envasado; b) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y c) una etiqueta o nota del envase contenida dentro de dicho material de envasado indicando que dicho compuesto es eficaz para tratar un trastorno afectivo, ansiedad o depresión.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como sustancia activa farmacéuticamente.

11. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de una composición farmacéutica.

12. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno que manifiesta hipersecreción de CRF en un mamífero.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno cuyo tratamiento se puede realizar o facilitar antagonizando el CRF en un mamífero.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno en un mamífero, en el que el trastorno se selecciona entre trastorno de ansiedad social; trastorno de pánico; trastorno obsesivo compulsivo; ansiedad con enfermedad depresiva comórbida; trastorno afectivo; ansiedad; depresión; síndrome del intestino irritable; trastorno de estrés post-traumático; parálisis supranuclear; supresión inmune; anorexia nerviosa u otros trastornos de la alimentación; síntomas de abstinencia del alcohol o drogas; trastorno de abuso de sustancias; problemas de fertilidad; trastornos inflamatorios; dolor; asma; psoriasis; alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico, fobias; trastornos del sueño inducidos por estrés; fibromialgia; trastornos del humor; distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga; cefalea inducida por el estrés; cáncer; infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades gastrointestinales; enfermedades de la alimentación; estrés hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por el estrés; síndrome de eutiroideo enfermo; síndrome de hormona antidiurética inapropiada; obesidad; infertilidad; traumatismos craneales; traumatismos de la médula; lesión isquémica neuronal; lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; trastornos cardiovasculares y relacionados con el corazón; apoplejía; disfunciones inmunes; espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo Alzheimer; demencia multi-infarto; esclerosis amiotrófica lateral; dependencias y adiciones productos químicos; osteoporosis; enanismo psicosocial e hipoglicemia.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de trastorno de ansiedad social; trastorno de pánico; trastorno obsesivo compulsivo; ansiedad con enfermedad depresiva comórbida; trastorno afectivo; ansiedad; depresión; síndrome del intestino irritable; trastorno de estrés post-traumático; parálisis supranuclear; supresión inmune; anorexia nerviosa u otro trastorno de la alimentación; síntomas de abstinencia al alcohol o drogas; trastorno de abuso de sustancias; trastornos inflamatorios; problemas de fertilidad; dolor; asma; psoriasis; alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico, fobias; trastornos del sueño inducidos por estrés; fibromialgia; trastornos del humor; distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga; cefalea inducida por el estrés; cáncer; infecciones por el virus de inmunodeficiencia humano; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades gastrointestinales; enfermedades de la alimentación; estrés hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por el estrés; síndrome de eutiroideo enfermo; síndrome de hormona antidiurética inapropiada; obesidad; infertilidad; traumatismos craneales; traumatismos de la médula; lesión isquémica neuronal; lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; trastornos cardiovasculares y relacionados con el corazón; apoplejía; disfunciones inmunes; espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo Alzheimer; demencia multi-infarto; esclerosis amiotrófica lateral; dependencias y adiciones productos químicos; osteoporosis; enanismo psicosocial e hipoglicemia.