HOMOMORFOLIN OXALIDINONAS COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS.

Un compuesto de la fórmula I

Homomorfolin oxalidinonas como agentes antibacterianos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una nueva clase de derivados de oxazolidinona, a estos compuestos para usar como agentes antibacterianos, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a procedimientos para su preparación.

Antecedentes de la invención

La resistencia antibacteriana es un problema sanitario público y clínico global que ha surgido con una rapidez alarmante en los últimos años y sin duda aumentará en el futuro próximo. La resistencia es un problema tanto en entornos extrahospitalarios e intrahospitalarios, donde la transmisión de bacterias se amplifica mucho. Debido a que la resistencia a múltiples fármacos es un problema creciente, los médicos se enfrentan ahora a infecciones para las que no existe tratamiento eficaz. Por ello, los agentes antibacterianos estructuralmente novedosos con un modo de acción nuevo se han vuelto cada vez más importantes en el tratamiento de las infecciones bacterianas.

Entre los nuevos agentes antibacterianos, los compuestos de oxazolidinona son la clase de antimicrobianos sintéticos más reciente. Esta invención proporciona una nueva clase de derivados de oxazolidinona que contienen un anillo homomorfolina, que son activos contra un número de patógenos humanos y veterinarios, que incluyen las cepas de bacterias con resistencias múltiples.

Descripción de información

Los documentos WO 9323384, WO 9507271, WO 20028084, WO 2003072553, WO 2003072576, WO 2003072575, WO 200142229, WO 200264575, WO 9615130, WO 200216960, WO 200027830, WO 200146185, WO 200281469, WO 200281470, WO 2001080841, WO 2003084534, WO 2003093247, WO 200202095, WO 200230395, WO 200272066, WO 2003063862, WO 2003072141, WO 2003072081, WO 2003119817, WO 2003008389, WO 2003007870, WO 200206278, WO 200032599, WO 9924428, WO 2004014392, WO 2004002967, WO 2004009587, WO 2004018439, la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.º US 2004/0044052, la patente de Estados Unidos n.º 5547950, la patente de Estados Unidos n.º 5700799, el documento DE 10034627 describen compuestos de oxazolidinona que tienen actividad antibacteriana útiles para tratar infecciones microbianas.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es -C(=O)NHR⁴;

R¹, R², R³ son independientemente H o F;

R⁴ es H, alquilo C_1-6, u O-alquilo C_1-6;

cada línea de puntos "..." es independientemente un enlace simple opcional; y cada vez que aparece, el alquilo C_1-6 está opcionalmente sustituido por 1-3 halo, OH, O-alquilo C_1-4, CN, N₃, O(C=O)alquilo C_1-4, NH₂, NHC(=O)alquilo C_1-4, o C(=O)alquilo C_1-4.

En otros aspectos, la presente invención también proporciona:

una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I,

un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar infecciones microbianas en un mamífero, y

un uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar infecciones microbianas.

La invención también puede proporcionar intermedios y procesos novedosos que son útiles para preparar los compuestos de la fórmula I.

Descripción detallada de la invención

A no ser que se indique lo contrario, los siguientes términos que se usan en la memoria descriptiva y reivindicaciones tienen los significados que se les otorga a continuación:

El contenido en átomos de carbono de los diversos restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un sufijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono del resto, es decir el sufijo C_i-j indica un resto con un número de átomos de carbono desde el número entero "i" hasta el número entero "j", inclusive. Así, por ejemplo, alquilo C_1-6 se refiere a alquilo de uno a seis átomos de carbono, inclusive.

El término alquilo, o alquenilo, etc. se refiere a grupos tanto de cadena lineal como de cadena ramificada, pero cuando se hace referencia a un radical individual como por ejemplo "propilo" engloba únicamente el radical de cadena lineal, nombrándose específicamente un isómero de cadena ramificada como por ejemplo "isopropilo".

El término "halo" se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (I).

La expresión "una sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto quiere decir una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica del compuesto progenitor.

La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" quiere decir un vehículo que es de utilidad para preparar una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y no es indeseable ni biológicamente ni en otros aspectos, e incluye un vehículo que es aceptable para uso veterinario así como para un uso farmacéutico humano. "Un vehículo farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones incluye tanto uno como más de dichos vehículos.

El término "mamífero" se refiere a animales humanos o de sangre caliente que incluyen ganado y animales de compañía. Ganado se refiere a animales adecuados para el consumo humano de carne. Los ejemplos incluyen cerdos, vacas, pollos, peces, pavos, conejos, etc. Los animales de compañía se refiere a animales que se tienen como mascotas como por ejemplo perros, gatos, etc.

El término "opcional" u "opcionalmente" quiere decir que el evento o circunstancia que se describe posteriormente puede darse, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia se produce y casos en los que no.

El término "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que todavía no experimenta ni presenta los síntomas de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir provocar la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para realizar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, de la enfermedad y de su gravedad y de la edad, peso, etc. del mamífero a tratar.

La expresión "grupo saliente" tiene el significado que convencionalmente se le asocia en la química de la síntesis orgánica es decir un átomo o grupo que puede ser desplazado por un nucleófilo e incluye halógeno, alquilsulfoniloxi, éster, o amino como por ejemplo cloro, bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluorosulfoniloxi, metoxi, N,O-dimetilhidroxilamino y similares.

Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o en la secuencia de los enlaces de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros".

Los expertos en la técnica apreciarán que pueden existir compuestos de la invención que tengan un centro quiral y que pueden aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención engloba cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica, o estereoisomérica, o sus mezclas, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles que se describen en el presente documento, siendo notorio en la técnica cómo preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, por síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos, mediante síntesis quiral,...

1. Un compuesto de la fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es -C(=O)NHR⁴;

R¹, R², R³ son independientemente H o F;

R⁴ es H, alquilo C_1-6, u O-alquilo C_1-6;

cada línea de puntos "..." es independientemente un enlace simple opcional; y cada vez que aparece, el alquilo C_1-6 está opcionalmente sustituido por 1-3 halo, OH, O-alquilo C_1-4, CN, N₃, O(C=O)alquilo C_1-4, NH₂, NHC(=O)alquilo C_1-4, o C(=O)alquilo C_1-4.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de la fórmula Ia

3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R⁴ es H, -CH₃, o -CH₂CH₃.

4. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R⁴ es -OCH₃, u -OCH₂CH₃.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 que es